DNA芯片发现肝硬化基因区域

孤独风

研究人员近期利用一种DNA芯片，找到了三个与原发性胆汁性肝硬化（PBC）相关的基因区域，这将令这一相关区域的数目增加至25个，原发性胆汁性肝硬化是最常见的自身免疫性肝脏疾病。
      研究组成员采用了一种DNA芯片：Immunochip免疫芯片，更全面的分析了与其它自身免疫性疾病有关的基因组区域，希望能发现这些区域是否在PBC易感性中也扮演角色。通过将这项研究成果，与最近公布的ENCODE项目数据中的基因活性数据联系在一起，研究人员能够确定哪些细胞类型是最有可能在PBC中发挥作用。
在英国每三千人中就有一人受到PBC的影响，40岁以上的女性中的比例更是高达千分之一。胆管中的炎症胆汁流动，损害肝细胞，造成进一步的炎症和疤痕，在严重的情况下，会导致肝脏移植的需要。
      目前还没有治愈PBC的有效方法，治疗主要集中于减慢病情发展，和治疗可能发生的症状或并发症方面。科学家们对原发性胆汁性肝硬化相关的生物途径了解甚少，除了自身免疫性疾病（机体攻击自己的细胞）在其中发挥了重要的作用。“之前的遗传筛选确定了22个与PBC风险相关的基因组区域，其中许多在其他自身免疫性疾病中也发挥着作用，譬如多发性硬化症和I型糖尿病，”Sanger研究院共同作者Carl Anderson说。“利用免疫芯片，我们能够对与其他自身免疫性疾病有关的基因组区域，进行比以往更加全面的筛选，从而找到了与PBC风险相关度，另外三个区域，并且我们也在已知区域中找到一些独立信号。”
      全基因组范围内免疫芯片技术的优势在于，它只聚焦于基因组上，与一种自身免疫性疾病相关的区域，从而能捕获这些区域中更多的遗传变异。因此免疫芯片可以更彻底全面地，检测这些与整个免疫相关性状相关的关键候选基因，并确定疾病的低频和罕见基因变异，而这些突变则是其它覆盖更广基因区域范围的芯片技术所可能错过的重要突变。
      研究人员还发现了与疾病相关的，5个多个独立信号相关基因组区域，其中3号染色体上的一个小区域带有4个独立的关联信号。这些研究结果表明，密集的基因型或者序列分析已知疾病区域，将是一种重要的方法，能识别其它遗传风险，并进一步描述罕见遗传性变异在复杂疾病风险率预测中的作用。
     “这项研究通过比较我们的研究结果与其他自身免疫性疾病的类似的研究，使我们能够更好地了解了PBC的遗传风险，我们希望能够进一步描述这些临床上不同，但生物相关的疾病的遗传关联特征，”文章另外一位作者，剑桥大学的Richard Sandford说，“在接下来的几年中，我们将会扩展这一研究，搜寻影响病程和治疗反应的基因变异。我们希望这项研究将有一个临床上的意义，无论是直接用于个性化治疗，还是间接通过进一步了解PBC相关的生物途径，从而研发新的治疗方法。”
      其中遗传突变关联性最大的TYK2基因，之前被认为是一个与多发性硬化症（MS）有观的低频突变，以往的研究表明，携带一个这种变异拷贝的个体，其TYK2活性大为降低，这说明调控TYK2活性也许能用于治疗PBC。
     “这项研究是一个如原发性胆汁性肝硬化这样罕见情况的患者，与科学家和医生们一道，找到一种药物靶标和治疗这些疾病途径的例子，”PBC基金会主管Collette Thain说，“虽然这仅仅只是长征的开端，但是每一次研究，也令我们离最终理解和治疗这种疾病走进了一步。”