HBV相关肝癌亦“重男轻女”

司徒凌楚

HBV相关肝癌亦“重男轻女”
中国医学论坛报

目前慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者在全球已达3亿多，而慢性HBV感染是发生肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。虽然当前包括干扰素及核苷（酸）类似物在内的慢性肝炎疗法正被用来控制HBV复制，但这些药物仅能清除一小部分患者的HBV。因此，迫切需要对HBV感染相关HCC的机制进行深入研究，以便提供研发新疗法的靶点。
有意思的是，在发生HBV相关HCC的过程中具有显著的性别差异，男性HBV携带者的HBV相关HCC发生率比女性携带者高5~7倍，这表明男性是HBV相关肝癌的危险因素。相反，在女性HBV携带者中，长期雌激素暴露、口服避孕药或绝经后激素替代疗法与HCC发生危险较低相关。
近日发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）的一项中国台湾大学陈培哲等的研究结果也进一步印证了上述结果：雌激素受体（ER）-α可通过与肝细胞核因子（HNF）-4α的相互作用来抑制HBV基因转录，这或许可以解释HBV相关肝癌“偏爱”男性的原因。2月27日Gastroenterology又在线发表了美国布朗大学学者撰写的述评文章，他在文中指出，HBV是一种性激素反应性病毒。
HBV，一种性激素反应性病毒
美国布朗大学肝脏研究中心佟（Shuping Tong）在文章中指出，HBV可引起急性和慢性感染，但只有慢性感染可导致肝纤维化和HCC。
在西方国家，HBV多是在成年期经性接触、共用针头或输血平行传播的，并导致5%~10%的慢性感染率。而在东亚地区（例如中国、日本等），最常见的HBV传播模式是经乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的慢性感染母亲垂直传播给婴儿的，因此＞90%的感染可转为慢性。
在东亚，虽然女性要对传播慢性HBV感染负主要责任，但HCC大部分发生在慢性HBV感染的男性中，男女比率为7:1。虽然饮酒可能部分解释了这种性别差异的原因，但中国台湾的研究表明，血睾酮浓度较高以及雄激素受体（AR）等位基因较为活跃，都是男性HBV携带者发生HCC的危险因素。
高病毒载量是HCC的一种强危险因素。有意思的是，既往的研究显示，3~4个月成年雄性小鼠的HBV DNA以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清滴度高于雌性小鼠。去势术使雄性小鼠的HBV DNA和HBsAg滴度下降。
最近，来自中国台湾小组的研究结果证实，在成年小鼠中，雄性与HBsAg滴度较高和肝内HBV DNA复制水平较高相关，但在青春期前小鼠不相关。
然而，雄性激素并不能完全解释肝癌发生的性别差异。例如，在雌性小鼠中，卵巢切除术增加了化学诱导的HCC发生率。余（Yu）等的研究在女性中分析了绝经年龄、妊娠次数、卵巢切除术以及使用口服避孕药或绝经后激素替代疗法对HCC发生的影响，结果显示雌激素具有一种保护作用。
虽然此前来自中国台湾研究者和南加利福尼亚大学的研究证实了，雄性激素通路能够在转录水平上调节HBV基因的表达、基因组的复制以及病毒体的产生，但由中国台湾大学临床医学研究所陈培哲教授等进行的这项试验，至少在小鼠模型和人类肝脏细胞水平上，对女性激素通路的调节机制进行了扩充。这是一项将体内观察与深层次分子特征描述相结合的巧妙研究。
然而，这类研究结果与在人类中自然HBV感染过程的相关性还未得到确认。例如，在口服避孕药的女性HBV携带者中，病毒载量低于年龄匹配的对照者吗？或者卵巢切除术使HBV滴度增高了吗？明确去势治疗或卵巢切除术是否可改变HBV滴度将非常有趣。
从作用机制的角度看，ER可靶向作用于一种肝脏特异性转录因子HNF4，而不是增强子I本身。目前还不能马上了解为何ER-α不能降低核心启动子（3.5kb HBV RNA的启动子，也含有一个HNF4位点）的活性。但无论如何，我们目前可以将HBV看作是一种性激素反应性病毒。
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感染HBV女性的病毒载量通常低于男性，这使女性的肝癌发病危险下降。在HBV增强子I中有两种雄激素反应性成分可导致男性的病毒滴度增高。
陈培哲教授等进行的这项研究，旨在研究雌激素信号通路是否以及如何作用并影响HBV感染进程。他们采用卵巢切除后的雌性小鼠和补充雌激素的雄性小鼠为研究对象，在肝细胞有HBV复制的转基因小鼠中，研究了雌激素对HBV滴度的影响。
结果显示，HBV滴度在卵巢切除术后的雌性小鼠中增高，而在补充雌激素的雄性小鼠中下降。雌激素暴露使肝脏ER-α的表达增加。在HepG2细胞中，ER-α的上调减少了HBV转录，这需要增强子I内的一个特殊区域。HNF-4α（绑定到该区域）的过度表达克服了ER-α的抑制作用。
免疫共沉淀试验显示，在ER-α和HNF-4α之间存在相互作用，这种相互作用阻止了HNF-4α绑定到增强子Ⅰ，并阻止HBV转录激活。
该研究得出以下结论：雌激素可通过上调ER-α来抑制HBV基因的转录，而ER-α可作用于HNF-4α并阻止HNF-4α绑定到HBV增强子Ⅰ上。上述结果或许解释了， HBV感染女性的病毒载量以及肝癌发生率低于男性的原因。