Science：免疫系统的总开关

扬雷

胎儿的免疫系统是由肝脏中的干细胞发育而来，然而成人免疫细胞则是在骨髓中形成。此外，在生命的早期，免疫系统的细胞仅能对少数的外源分子做出快速应答；成体免疫细胞则能识别所有对宿主有害的物质。
        来自美国国家过敏症和传染病研究所的Stefan Muljo研究小组近日在《科学》(Science)杂志上发表研究称一种称为Lin28b的“总开关”基因是导致成人与胎儿免疫系统之间的差异的重要原因。研究人员证实在小鼠生命早期参与形成免疫系统的干细胞中有Lin28b的活性表达，而在成体骨髓中却缺乏这一因子。研究人员采用遗传工程技术使小鼠骨髓细胞表达密切关联基因Lin28，发现移植成体细胞形成了胚胎样免疫细胞。
由于众所周知胚胎样的免疫细胞能够有效对抗某些病原体、癌症和其他一些疾病，呈现胚胎特性的诱导移植骨髓细胞可用于促进免疫反应。
       摘要：在个体发育过程中，免疫系统的发育呈波浪状。最初免疫系统主要由胚胎造血干细胞(HSCs)生成的细胞组成，随后被成体HSCs衍生的细胞取代。然而，目前科学家们对于调控这两种不同干细胞命运的遗传程序仍知之甚少。在这篇文章中，研究人员发现Lin28b在小鼠和人类胚肝和胸腺中特异性表达，但却不存在于成体骨髓或胸腺中。研究人员证实异位表达Lin28可重编程来自成体骨髓的造血干/祖细胞（hematopoietic stem–progenitor cells，HSPCs），使得这些干细胞重新获得与胚胎淋巴细胞相似的调控多谱系重建（multilineage reconstitution）的能力，其中包括促进B-1a细胞、结内边缘区B细胞、γδ T细胞和自然杀伤（NKT）细胞发育。
       背景：造血干细胞可以生成所有的红系、髓系和淋巴系细胞，因此在临床上被广泛用于各种血液和免疫系统疾病例如免疫缺陷和恶性肿瘤等患者的移植治疗。在小鼠的胚胎发育晚期，造血位点从胚肝（fetal liver ，FL）转移到胚胎脾脏（fetal spleen ，FS）和骨髓（BM）。FL的HSCs与成体BM HSCs无论从表型还是功能上均存在显著差异，人们认为这一发育转换应该发生在出生后的第一周。过继转移和胚胎胸腺器官培养实验证实不同于成体BM HSPCs，FL HSPCs更倾向生成统称为“原始样淋巴细胞”的淋巴细胞亚群。例如称之为“B-1a亚群”的CD5+B细胞和某些γδ T细胞亚群几乎全部是胎儿和初生婴儿期发育。最近，研究发现胚胎来源的HSPCs更易于生成B-1a细胞和结内边缘区B细胞系。相反的是，与B细胞和T细胞群相比，成体BM HSPCs在重建B-1a,和胚胎γδ-T细胞方面的效率较低。与天然免疫系统的细胞相比，原始样淋巴细胞亚群仅对某些保守的抗原做出快速应答。尽管它们也是宿主免疫的有力介导者，然而这些细胞倾向于在胎儿或幼儿期发育的分子机制仍是待解之谜。在这篇文章中，研究人员证实Lin28b 和 let-7 miRNAs参与了转录后调控，导致两种干细胞类型的分化潜能差异。
研究结果：
1.Lin28b和let-7 miRNAs家族在源于胚胎和成体HSCs的淋巴祖细胞中差异性表达。
2.成体BM HSPCs中的Lin28异位表达可抑制let-7 miRNA家族，导致多谱系。
3.用Lin28重编程成体BM HSPCs可使其生成胚胎样B淋巴细胞。
4.异位表达Lin28促进原始样T细胞发育。
5.异位表达Lin28可使成体LSK HSPCs获得胚胎样标记。