PNAS：揭示水痘带状疱疹病毒发病致瘤的新机制

钮留

近日，国际著名杂志《美国国家科学院院刊》PNAS在线刊登了美国研究人员的最新研究成果“Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and survivin induction by varicella-zoster virus promote replication and skin pathogenesis，”，文章中，作者解释了水痘带状疱疹病毒发病致瘤的新机制。
在人类宿主身上，水痘带状疱疹病毒（VZV）的生命周期依赖于T细胞，皮肤以及感觉神经节神经元的趋向性；正如感染SCID鼠模型的VZV病毒一样，用感染此病毒的T细胞移植至人类皮肤表皮细胞和脊根神经节神经细胞时，VZV病毒可以潜伏起来，当病毒被激活后便可以通过轴突输送转移至皮肤进而引起带状疱疹；VZV病毒体外可以调节众多的信号通路，而在体内，这些调节途径的效应对于感染的分化皮肤细胞又是尤为重要的，VZV病毒可以通过抑制干扰素调节因子IRF3、NFκB、STAT1来抑制干扰素的诱导以及信号通路，然而VZV病毒感染皮肤的发病机制需要一种机制来克服IFNα的持续性表达，目前，VZV病毒如何克服皮肤IFN屏障从而致使皮肤发病的机理尚不清楚。
STATs是许多细胞功能必须的遍在转录因子，在众多细胞因子途径中起着连接中枢的作用，在七个STAT家族蛋白成分中，STAT3通过转录上调众多基因，比如细胞存活、细胞周期、细胞稳态等过程的基因，来发挥广泛的作用，STAT3依靠许多受体和非受体的细胞激酶的磷酸化来激活，这些激酶包括Jak和Src家族激酶和生长因子受体酪氨酸激酶；STAT3的激活可以导致肿瘤形成基因的高表达，STAT3也在γ-疱疹病毒、卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒（KSHV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、松鼠猴疱疹病毒的发病机制中扮演者重要的角色，这些病毒引起的致癌效应都依赖于STAT3的磷酸化（pSTAT3）。
STAT3磷酸化介导的转录控制着许多细胞凋亡的基因的表达，包括Bcl家族和细胞凋亡抑制子家族基因（IAP），Survivin就是IAP家族的诱导成员，在肿瘤细胞和分化发育的组织中含量丰富，STAT3可以结合到Survivin的启动子区域，抑制STAT3的信号通路可以减少Survivin的表达，文章中，作者发现Survivin介导的STAT3途径可以加速VZV中STAT3的表达。
Ann M. Arvin指出，体内VZV中STAT3的激活是皮肤感染发病的必须的决定子，STAT3的活化可以导致病毒感染细胞中Survivin的表达，Survivin又是VZV病毒复制所必须的，用小分子物质感染STAT3的磷酸化或者Survivin可以减少细胞和细胞之间的病毒繁殖和传播，减少皮肤疱疹的发生，当然了，在人类初期扁桃体T细胞中，VZV病毒可以上调STAT3的磷酸化，抑制STAT3的活化可以明显减少T细胞的感染，VZV发病的机制是通过感染T细胞，然后由T细胞将病毒转移至皮肤，进而产生发病症状，因此，受VZV调节的STAT3在T细胞和皮肤细胞之间转移趋向性上尤为重要。作者的研究工作阐释了STAT3的激活和Survivin的诱导是水痘带状疱疹病毒发病和致瘤的重要作用机理。