治疗性乙肝疫苗的研究进展

沉默

一再拖延之后，重庆啤酒[72.95 -10.00% 股吧 研报]在7日晚间发布关于乙肝疫苗二期临床数据揭盲情况的相关公告。数据显示，重庆啤酒研发13年的治疗用乙肝疫苗疗效远低于市场预期。这也让“治疗用乙肝疫苗”走进人们的视野。
<p>　　根据乙肝病毒不是溶细胞型的病毒，而且病毒常以持续感染状态出现，慢性乙肝治疗的主要原则是：抑制病毒复制及调节机体免疫应答。调节机体免疫包括非特异性与特异性两种不同的策略。多年来中药以及胸腺肽、转移因子、甚至卡介苗、短小棒状杆菌、麻疹疫苗等均曾被用来作为非特异性治疗用品。虽然非特异性免疫调节剂可增强机体的免疫应答并显示一定的疗效，80年代后期已开展了调节机体特异性免疫的治疗研究。特异性免疫调节剂研究的基础是：机体不能清除持续感染病毒的原因是对病毒产生了免疫耐受性。因此多数研究均选择用乙肝病毒编码的抗原。

1．抗原的选择：Chisari选用乙肝核心抗原。目前多数均用表面抗原，因为患者不能产生有效的表面抗体或细胞免疫。用核心肽 CY-1899 T cell vaccine,注射0.05 mg-15 mg, x4,隔6周，90余例未能使HBVDNA降低，出现CTL， 无效。无效 （1999）。以后Chisari等报道:在转基因鼠中，CD8细胞 对乙肝包膜抗原耐受，但对聚合酶抗原不耐受。从而明确了免疫耐受是针对表面抗原(2002,9, J Virology)。

2． 单纯抗原已被证实无明显的疗效。法国学者曾用S/Pre-S2抗原免疫， 目前已放弃。比利时:印尼103人,Pre-S1/S2/S Hepacare 20mgx4, 休息, M8x8,隔3M ,51人中HBV DNA 转阴38.9%,对照52人中 7.7%转阴(2000).土耳其:Pre-S2/S 20,40,60 mgx3 ,末次后3月,6/25 HBV DNA 转阴,加IFN,50%转阴(2000). 2002年报道结果与对照无明显差异。但未提及HBeAg转换情况。法国 118患者(15人亚裔)，pre-S2/S 20mgx3 (M0,M1,M2), 再x3(M6,M9,M12) 46 人；S 20mgx3 , 再x3， 34 人(同上)，不治疗37人. 第一针免疫后3月，HBVDNA 转阴16.3%,对照2.7%。随访12M(注射5针后),仅有HBVDNA水平降低的显著差别. 6 M 随访，HBeAg阴转13.8%, 对照3.6%。J Hepatology, 2001, 34:917-921.
　　由于患者体内有大量的表面抗原，单纯抗原无明显的疗效可以理解。

3．DNA疫苗目前由于可以激发较强的细胞免疫，特别是杀伤性细胞免疫，目前还有人在研究。法国学者：1mg (CMV-S2.S) DNA,0,2,4 month 共9名患者。6人在10月时再加强。均曾用过IFN, Lamivudine (2-38months)其中4人用adefovir 15month:结果2人HBeAg+ ?-,但 HBeAb- ?+,只有1人，另有一人 HBeAg+ / HBeAb +。 HBVDNA:一人有 2log 下降, 2人只下降0.5logs但证明DNA免疫是安全的。（2004, Hepatology;40:874）。

4．抗原-抗体复合物 ：由酵母基因工程表达的HBsAg加人高效价抗乙肝免疫球蛋白，按一定比例组建（有专利保护）。机理为抗体的FC 段可加强抗原呈递细胞摄取抗原，修饰抗原呈递细胞对抗原的加工与呈递，从而可有效地激活B细胞与T细胞的免疫应答。 在转基因鼠中已证明可诱生抗体及CTL反应。经过一期临床用30，60，90微克注射不仅通过安全性检验，还证明可有效地诱生gamma 干扰素，而且在部分志愿者中还可产生特异的淋巴细胞增殖反应。（Vaccine 2005 23:2658-2664）。这一制品不仅在今后可用于患者，还可用于对疫苗无反应或低反因者。目前在36名患者中的6针治疗已完成，随访24周的临床研究将在5月底完成，然后方可揭盲。
　　最近，日本学者也采取了改变抗原呈递的措施，即用DC 500万用HBsAg 共孵育后皮内注射. 5 名志愿者( 2 anti-HBs+, 3anti-HBs -, )2周后, 2 anti-HBs+ anti-HBs 达 400-900 mIU/ml， 2 anti-HBs-, anti-HBs 30 mIU/ml， 未作HBV DNA 研究，未作细胞免疫研究 (Hepatology Research 2004, 29:136-141)。
　　据报刊报道，国内有学者在用合成肽作为治疗性疫苗，也有学者用60微克HBsAg 进行治疗。

　　此外还有报道在黑猩猩中先用DNA免疫，再用重组含HBV DNA 的金丝雀痘苗加强免疫，一周后动物血清HBV DNA下降400倍并持续为HBV DNA阴性达186周。血清HBsAg仅有短暂下降。(Hepatology,2001)
也有应用CpG+HBsAg免疫转因鼠， 可清除血清中HBs