鲍曼不动杆菌的临床研究进展

真诚永远

      摘要 近年来，鲍曼不动杆菌已经成为我国医院获得性感染的最主要致病菌之一，其在临床分离得到的非发酵菌中仅次于铜绿假单胞菌。随着抗菌药物的广泛使用，多重耐的药鲍曼不动杆菌日趋增多，甚至出现了全耐药的菌株，给临床抗感染治疗带来巨大挑战。本文从鲍曼不动杆菌的生物学特性、临床感染特征、耐药机制、治疗和防治等方面作一综述。
      关键词 鲍曼不动杆菌；医院获得性感染；抗菌药物；耐药机制

       鲍曼不动杆菌基本上为腐生菌，广泛存在于自然界，在泥土和水中生长良好。该菌易在潮湿环境下生存。医疗环境中的氧气湿化瓶、呼吸机、输液设备、空调系统以及病人和医务人员皮肤均可被此菌污染而引起患者感染。该菌引起的感染可对所有抗菌药物产生耐药，且易通过交叉感染在医院内流行，给临床抗感染治疗带来困难，如何应对鲍曼不动杆菌引起的感染已成为临床关注的重点。
1、生物学特性及分布
       临床上不动杆菌感染中，鲍曼不动杆菌占绝大多数（75.0%）。鲍曼不动杆菌是需氧革兰氏阴性杆菌，分类上属于奈瑟菌科的不动杆菌属。其外观多呈球杆状，革兰染色不易脱色，常成对排列，有荚膜、菌毛，无芽胞、鞭毛。专性需氧菌，无动力，触酶阳性，氧化酶阴性，硝酸盐阴性，20℃~30℃环境下生长良好，最适宜的生长温度为30℃~35℃，无特殊营养要求，在血琼脂平板上形成圆形、灰白色、光滑、边缘整齐的菌落，无溶血环，在普通培养基上生长良好。鲍曼不动杆菌的抵抗力强，即使在干燥的物体表面鲍曼不动杆菌可存活25 天以上，远远超过其他革兰阴性杆菌。临床上与它同属的比较常见的有鲁氏不动杆菌、洛菲不动杆菌。
       鲍曼不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位，在土壤和医院环境中也常常可以分离到。该菌在住院患者中定植率（约为75%）远大于健康人群中的定植率（40%），易引起院内感染的爆发流行。此外，许多食品如鸡肉、各种家禽、其它肉制品以及牛奶中也可隐藏鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌在医院中主要通过各种被污染的器械及医务人员手传播，该菌耐受肥皂，在医疗环境中分离的菌株往往还耐受常用的消毒剂，经手套传播是该菌在医院内传播的重要途径之一。
2、鲍曼不动杆菌引起的临床感染
       鲍曼不动杆菌主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、泌尿系统感染、继发性脑膜炎、手术部位感染、呼吸机相关性肺炎等。该菌对危重患者和CCU 及ICU 中的患者威胁很大，故也有学者将此类感染称作ICU 获得性感染。由于鲍曼不动杆菌分布广泛，临床标本中分离到的菌株很难区分其是定植菌还是感染菌，因此很难确定其医院感染的实际发生率。
2.1 呼吸道感染
       许多医院肺部感染多由鲍曼不动杆菌引起，特别是在ICU，鲍曼不动杆菌扮演了重要的角色。就感染来源而言，既有外源性感染，又有内源性感染。口咽部菌体的吸入，很可能是内源性感染的主要发病机制。常伴有发热、咳嗽、胸痛、气急及血性痰等表现。肺部可有细湿啰音。肺部影像常呈支气管肺炎的特点，亦可为大叶性或片状浸润阴影，偶有肺脓肿及渗出性胸膜炎表现。由鲍曼不动杆菌引起的下呼吸道感染有许多危险因素：老年人、慢性肺部疾病病人、免疫力低下的病人、不合理的抗生素应用、侵袭性装置的应用如气管插管、胃管及呼吸机的应用。在临床各种标本中，以痰中检出率最高，表明鲍曼不动杆菌对呼吸系统最易感。鲍曼不动杆菌对重危患者的感染，其病死率高，呼吸机依赖患者远较非呼吸机依赖患者为高。
2.2 败血症
       在革兰氏阴性杆菌败血症中，由不动杆菌引起者，国内外分别为1.7%～8.2%和5.29%，其中多数菌株属鲍曼不动杆菌。该菌引起的败血症多继发于严重原发病基础上，包括血液系统恶性病变、实体瘤术后、脑外伤、肺炎、复杂性尿路感染、胆道感染等。少数原发于长期使用抗生素、肾上腺皮质激素和抗肿瘤药物之后，主要经呼吸道、尿路、皮肤和创口入侵。败血症起病急骤，可有畏寒、寒战、发热、皮肤淤点、花斑、谵妄、呼吸暂停、血压下降，甚至感染性休克等严重表现。重症监护病房为鲍曼不动杆菌败血症最常见的病房，其病死率在某些经济不发达地区可高达60%。
2.3 泌尿系统感染
       该菌在泌尿生殖系统的检出率较高，仅次于呼吸系统。它常常发生在老年体弱的病人，特别是在ICU 和长期卧床的病人。80%为男性，可能与前列腺肥大而留置导尿管相关。原发病有前列腺肥大、尿路结石、尿路狭窄，诱因多为留置导尿管、膀胱造瘘等。临床表现为尿道炎、肾盂肾炎、阴道炎等。患者可有泌尿系感染症状。
2.4 继发性脑膜炎
       多发生于婴幼儿及老年人等抵抗力低下者和颅脑手术后的患者，部分经呼吸道血行扩散至中枢神经系统。诱因除颅脑外科手术外，尚有颅咽管穿刺抽吸、腰椎穿刺、长期应用广谱抗菌药物等。患者可有发热、头痛、意识障碍，查体可见脑膜刺激症阳性。脑脊液表现为：细胞数增加、葡萄糖含量下降、蛋白含量增加。脑脊液、皮疹刮取物及血培养均可发现。预后较差，成人脑膜炎病死率达80%。
2.5 创口感染
       手术切口、烧伤及创伤的伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染，或与其他细菌一起造成混合感染。临床特点与其他细菌所致感染并无明显不同。多无发热。偶可表现为蜂窝织炎。创口感染的发生率依次为外伤性感染、手术后感染、烧伤后创面感染，特别是烧伤后创面感染有增多趋势。创口感染者可合并败血症或菌血症、心内膜炎。
2.6 呼吸机相关性肺炎
       机械通气带来的呼吸机相关性肺炎是导致临床感染治疗方案的复杂化及死亡率提高的重要诱因。鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎，占革兰氏阴性细菌感染的19%，高于肺炎克雷伯杆菌（14%），仅次于铜绿假单胞菌。几乎所有从呼吸机相关性肺炎患者分离得到的革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率呈上升趋势，其中鲍曼不动杆菌尤为严重，且多数为多重耐药。
2.7 其他感染
       鲍曼不动杆菌引起心内膜炎在临床上较少见，主要是瓣膜病变，特别是主动脉瓣和二尖瓣。以往多有先天性心脏病、风湿性心脏病等疾患，未经手术修复的器质性心脏病患者感染死亡率明显高于曾进行手术修复的心内膜炎患者。鲍曼不动杆菌也可引起腹膜炎，最主要的表现为腹痛或透析液混浊，少数病人可有发烧。多数病人抗生素治疗有效，不影响腹膜透析的进行。鲍曼不动杆菌也可引起胆管炎，可由经皮肝胆管造影及经皮胆管引流引起，多数发生于由胆管癌、胆总管结石或胆管炎而引起的梗阻性黄疸的老年病人。该菌也可引起盲肠炎、骨髓炎、眼炎（角膜炎、结膜炎）、中耳炎、化脓性关节炎，但比较少见。
3、鲍曼不动杆菌的耐药机制
       鲍曼不动杆菌对三代和四代头孢菌素的耐药率可高达70%左右。对常见的氨基甙类抗菌药物（如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素等）和环丙沙星的耐药率均在惊人的95%以上。目前的多数菌株尚对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦和多粘菌素保持敏感，但形势不容乐观。鲍曼不动杆菌对上述抗菌药物的耐药率逐年上升趋势，特别是在呼吸道感染的治疗中尤为明显。目前，对鲍曼不动杆菌的耐药机制尚有待明确，近两三年来，鲍曼不动杆菌耐药机制的研究报道逐渐增多，已为临床工作者密切关注。
3.1 钝化酶的产生
       与其他致病菌一样，产生钝化酶是鲍曼不动杆菌产生耐药的最重要途径之一。
       质粒介导或染色体突变使细菌产生β-内酰胺酶，通过水解和非水解方式破坏β-内酰胺环，使抗生素失活，这是大多数致病菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制。不动杆菌属细菌主要产生3 种β-内酰胺酶：质粒介导的TEM-1 广谱β-内酰胺，染色体介导的AmpC 型β-内酰胺酶和染色体介导的碳青霉烯类抗生素水解酶OXA。此外，还有一种质粒介导的金属β-内酰胺酶IMP。
       碳青霉烯类抗生素对鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，是治疗该菌重症感染的首选抗生素。但近年来，有关碳青霉烯类耐药的不动杆菌的报道日益增多，世界各地均有报道。目前，临床上对耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌的研究比较透彻。碳青霉烯酶是指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类的一类β内酰胺酶，它包括Ambler 分子分类中的A 类、B 类、D 类酶。其中B 类为金属酶，在Bush 分群中为第三组，可由染色体、质粒或转座子介导，由后者编码的获得性金属酶可见于铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科细菌；A 类、D 类为丝氨酸酶，属于Bush 分群中的2f 和2d 亚组，A 类酶见于一些肠杆菌科细菌，D 类酶仅见于不动杆菌。不动杆中最主要的碳青霉烯酶是D 类酶，最早报道的是ARI-1，1985 年发现于英国，由质粒介导，1999 年测序分析后命名为OXA-23，该酶能水解亚胺培南、青霉素，但不水解二、三代头孢菌素。随后又发现新的D类酶OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-27。按氨基酸同源性可分为两组，OXA-23 和OXA-27 为一组，只差一个氨基酸（同源性为99%），OXA-24、OXA-25、OXA-26 为另一组，相差2-4 个氨基酸，两组之间同源性仅为60%。这5 种酶都保留了D 类酶特异性结构域STFK 和SXV，但YGN 结构域突变为FGN，OXA-23、OXA-27 仍保留了KTG 结构域，但在OXA-24、OXA25、OXA-26 中突变为KSG。自1991 年首先在美国发现耐耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌以来，报道了多起由耐亚胺培南鲍曼不动杆菌引起的医院暴发流行。我国耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌在2001 年为3.9%；2002 年为4.3%，耐美洛培南为6.5%，近年又有上升趋势。
3.2 胞壁通透性的改变和主动外排机制
       不动杆菌属细菌细胞外膜通透性降低，阻碍抗菌药物进入细菌内膜靶点，即改变细菌外膜蛋白，减少了抗菌药物的吸收。此外基因突变导致膜的不可渗透性而影响能量转化，从而减少了氨基糖苷类药物的吸收，导致对大多数氨基糖苷药物低浓度交叉耐药。
       细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量的支持下，可将药物选择性或非选择性地排出细胞。由于膜蛋白可将许多不同结构的抗生素主动排出菌体，从而容易造成细菌的多重耐药，膜蛋白的活性要依赖跨膜的质子梯度。有报道鲍曼不动杆菌上染色体编码的决定细胞内药物吸收量的药物主动排出系统的突变，导致介导喹诺酮类药物吸收的外膜蛋白表达量降低，或者是刺激细胞的主动排出系统积极地排出药物。在临床分离的不动杆菌属细菌耐药株中，已发现旋转酶突变与排出性耐药机制共同存在，多重耐药机制在同一菌株中的同时存在，更易诱发对药物的高耐药性。鲍曼不动杆菌的药物泵出系统，如BM4454 糖蛋白系统，在细菌耐药机制中扮演重要角色。溴化乙啶吸收实验也证明了adeB 介导的质子梯度依赖性主动排出系统的存在。
4、治疗和防治
       国外耐碳霉烯类的鲍曼不动杆菌发展很快，最近又发现“全耐药”的鲍曼不动杆菌，且就出现在2004 年我国的台湾，应引起我们的高度警惕。目前，对鲍曼不动杆菌感染的治疗药物主要有：亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、多粘菌素、万古霉素等。在经验用药阶段，往往首选头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南-西司他丁，还可选用氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、阿米卡星、新一代氟喹诺酮类。对病情较重者，主张β-内酰胺类与氨基糖苷类（或氟喹诺酮类，或利福平）联合应用。然后，则根据药敏结果调整选用方案。
4.1 多黏菌素
       多粘菌素类主要作用于细菌细胞膜，使细胞内的重要物质外漏，为慢效杀菌剂。很少通过消化道吸收，多粘菌素E在肾、肝、肺等组织中浓度比多粘菌素B高，不易通过无炎症的血脑屏障。主要通过肾脏排出，故肾功能不全者应减少剂量。
       多粘菌素类不良反应明显，主要为肾毒性和神经毒性，已经很少使用，但多粘菌素的抗菌作用强、不易产生耐药性，故当各种革兰阴性杆菌对其他抗菌药物耐药或疗效不佳时，仍可作为选用药物。临床上仅选用多粘菌素B 和多粘菌素E。
       有人用两种和3 种药物的联合敏感试验。采用棋盘格稀释的MIC 测定，发现多黏菌素B 和亚胺培南及利福平间有协同作用。多黏菌素B、亚胺培南和利福平三者间也有协同作用，且均有协同杀菌作用。这为临床治疗危重患者提供了新的可能选择方案。临床报告表明，对于2 名感染多重耐药鲍曼不动杆菌的病人静脉给予多黏菌素有明显的效果，且没有明显的药物毒性，病人预后良好未再次发生感染。Levin 等报道了60 例院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌的病人应用多黏菌素治疗，35 例（58%）病人有效，其中肺部感染病人的有效率最低，仅为25%，中枢神经系统感染的病人有效率最高，为80%。最主要的不良反应为肾功能衰竭，27%的肾功能正常病人出现肾衰，58%的病人肾功能不良病人出现肾衰。
4.2 舒巴坦
       含舒巴坦复合制剂可用于治疗多重耐药不动杆菌引起的重症感染。舒巴坦是一种半合成的β-内酰胺酶抑制剂，化学结构、药代动力学特性与氨基青霉素相似。与其它酶抑制剂明显不同的是，它能不可逆地结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的PBP2，对这些细菌有直接的杀菌活性。舒巴坦吸收后可分布在全身各个部位，也可渗透到有炎症的CSF 中，主要以原型经尿排出。
       近年来，氨苄西林/舒巴坦的复合制剂也被用来治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，取得了一定的疗效。Levin AS 等对40 位感染多重耐药鲍曼不动杆菌的病人给予静脉注射氨苄西林/舒巴坦，27 位病人（67.5%）有效或治愈，7 位病人无效。药物使用的平均日剂量为氨苄西林/舒巴坦6g/3g，6 位病人都达到12g/6g，没有观察到不良反应。该研究表明，对于多重耐药鲍曼不动杆菌，氨苄西林/舒巴坦是一种有效且安全的药物。
4.3 四环素类
       四环素类药物也被用来治疗多重耐药鲍曼不动杆菌。用四环素类药物治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有一定的疗效。病人分别静脉给予强力霉素或二甲胺四环素，平均给药时间为13.5 天（9～20 天），结果表明该两种药物对呼吸机相关性的多重耐药鲍曼不动杆菌感染有效。
       目前最好防治鲍曼不动杆菌感染的办法是阻止泛耐菌蔓延和在的病房爆发流行。医院内鲍曼不动杆菌感染的预防，要强调洗手的重要性，及时隔离传染源，切断传播途径，保护易感者，并积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质，同时适当限制抗菌药物的使用也有一定的作用。
                                                                                                        编辑：范伟伟