糖尿病致心血管疾病的发病机制

司徒凌楚

　　在糖尿病人群中，1型糖尿病占5％～10％，2型糖尿病占90％～95％，因此本章将重点讨论2型糖尿病致心血管疾病的发病机制。2型糖尿病是动脉粥样硬化性血管疾病的重要危险因素，并增加不良心血管事件风险。15％~25％的缺血性心脏病患者既往有糖尿病病史。糖尿病缺血性心脏病患者短期和长期风险均增加。以下讨论在2型糖尿病患者心血管疾病发生中发挥决定作用的生物学启动因素。
  

　　第一节  简  介

  　　糖尿病是一种威胁全人类健康的疾病。据估计，全球糖尿病患者超过2亿，我国已超过4000万人。21世纪2型糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行，到2025年，全球糖尿病患者将突破3亿，我国糖尿病患者总数接近1亿，成为世界上糖尿病患者人数仅次于印度的第二大国。
  　　尽管目前已经意识到这些流行病学研究的重要性，但肥胖、静坐性生活方式和全球“西方化”饮食习惯仍逐渐增加。心血管疾病依然是2型糖尿病患者的主要致死原因，约占总死亡率的70％。调整年龄后心血管疾病和脑血管疾病患者的死亡率有降低趋势，但调整年龄后糖尿病患者的死亡率却没有相应降低。导致这种情况的原因尚不清楚。因此，目前迫切需要寻找一些与2型糖尿病和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)相关的关键生物学启动因素。
  　　糖尿病CVD患者发生ST段抬高型心肌梗死(myocardial infarction，MI)、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)以及进行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)和经皮冠状动脉血运重建治疗后，中期和长期不良心血管事件风险明显增高。近期一项荟萃研究人选了6项ACS的随机对照试验，发现糖尿病患者队列30d时比数比约为2.0(P<0.001)。另一项研究，即TARGET(Tirofiban And ReoPro Give Similar Efficacy Trial)试验亚组分析明确显示，糖尿病ACS患者行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后6个月时仍有发生不良事件的风险，包括死亡、MI，靶血管血运重建。6个月时糖尿病患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的比数比为1.27(1.04~1.55；P=0.02)。
  

　　第二节  II型糖尿病致心血管疾病的发病机制

  　　目前，提出了多种生物学机制以解释糖尿病致早期动脉粥样硬化及其不良结果。II型糖尿病患者可出现动脉内皮功能受损、血小板活性亢进、动脉粥样硬化加速形成、动脉负性重构、动脉损伤后平滑肌细胞和基质增殖、纤溶系统活性降低、血栓形成倾向和炎症反应。
  　　一、动脉内皮功能受损
  　　糖尿病前期状态可导致复杂的动脉病变，而最早的表现就是内皮功能受损。内皮细胞呈单层排列于血管壁。单层内皮细胞(endothelial cells，EC)是血管腔和血管壁之间的重要保护屏障，在血管凝血和纤溶系统动态平衡中发挥着重要作用。研究显示，大多数生物学功能与正常的内皮功能有关，包括血流量的调节、血管张力、凝血系统活性、营养运输、白细胞聚集以及平滑肌细胞增殖和迁移。内皮细胞的正常功能丧失是动脉粥样硬化形成的早期标志；在原位动脉粥样硬化形成之前即可发生。II型糖尿病早期可发生内皮功能损伤，这可能是高血糖症、高血压、糖尿病脂质紊乱和胰岛素抵抗所致。同时，内皮功能受损也是II型糖尿病微血管病变和大血管病变形成的早期标志。
  　　目前，有许多评价血管反应性的方法。血管反应性主要是内皮源性氧化亚氮(nitrous oxide，NO)介导。20余年前，Furchgou、Ignarro和Murad就因研究NO而获得了诺贝尔奖。目前，仍应进一步研究NO的临床意义，包括EC介导的血管扩张。糖尿病显着影响NO介导的血管扩张，从而导致血管收缩、炎症反应和血栓形成，最终形成动脉粥样硬化。
  　　内皮功能受损不仅是动脉粥样硬化形成的早期阶段，而且也是糖尿病和微量白蛋白尿的早期阶段。而且，葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)患者和II型糖尿病的一级亲属对乙酰胆碱的反应性(通过测定血流介导的肱动脉直径)降低。在IGT患者、II型糖尿病患者和II型糖尿病一级亲属中，反映内皮功能受损的标志物水平升高，包括可溶性血管内皮细胞间黏附分子-l(soluble vascular cell adhesion molecule-l，sV-CAM-l)、可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular cell adhesion molecul-1，sL-CAM-1)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)和VOD Willebrand因子(vWF)。以上资料显示，在显性糖尿病发生之前就已存在大血管病变风险。很明显，在糖尿病发生之前就已存在多重心血管危险因素，但血管病变的风险很可能是胰岛素抵抗和(或)糖尿病前期状态所致，而非传统危险因素。
  <P>　　II型糖尿病患者动脉内皮功能受损的生物学启动因素不同，可能与NO的多种代谢途径有关，包括合成减少、反应性氧自由基导致的灭活增加以及信号转导功能降低。高血糖症通