粪便免疫法试验在结肠直肠癌筛查中的应用

夜游神

大多数结肠直肠癌（CRC） 筛查程序都基于粪便潜血试验（FOBT）。但是，FOBT在有家族风险的CRC筛查中的效用信息很少。最近发表的一项研究评估了粪便免疫法试验（FIT）对检测该人群患CRC和晚期结肠肿瘤的准确度。
        结肠直肠癌筛查的关联
        结肠直肠癌（CRC）在世界范围内是第三常见的癌症，并且在发达国家是癌症死亡的第二大原因。某些因素与CRC形成有关。年龄、性别和CRC家族史，尤其是有一级亲属（FDR）患CRC，是最大的相关风险因素。此外，CRC风险与FDRs的数量直接相关，与最年轻FDR的年龄负相关。
        有些研究证据表明CRC筛查对平均风险人群（年龄在50-69岁之间的无症状个体）预防CRC有效。甚至，在随机对照试验中可屈性乙状结肠镜检查和粪便潜血试验（FOBT）都表明可降低CRC特异性死亡率和发生率。该死亡率和发生率降低基于通过腺瘤检测和内窥镜切除的CRC早期检测和预防。对应地，这两种方法结合结肠镜检查被普遍认可和推荐用于CRC筛查。在欧洲，每年或两年一次的FOBT是最广泛应用的CRC筛查策略。
        大约95%的CRCs是从晚期腺瘤性息肉（大于10mm，伴有高级发育不良或绒毛状结构）发展而来。这些病变和早期CRC的特点是粪便中存在间歇性微小失血，该失血在临床症状明显之前可用FOBTs检测出来。
        不同FOBTs的优缺点
        可用不同的FOBTs方法检测粪便中的血液或血液产物（比如球蛋白）。主要有两种类型FOBTs ： 化学法（cFOBT）或免疫法（FIT）。
        化学法粪便潜血试验
        cFOBTs 是简单的定性试验，采用不同的指示剂比如愈创树脂（Hemoccults，Hemoccult II®，SmithKline Diagnostics，Sunnyvale，California，USA）、邻联甲苯胺（Hematest®，MilesLaboratories，Elkhart，Indiana，USA）或对二氨基联苯（Hemofec®，Med-Kjemi AS，Asker，Norway）。通过氧化反应和在显影液存在的情况下，血红蛋白伪过氧化物酶在饱含愈创树脂、邻联甲苯胺或二氨基联苯的纸条上发生颜色变化。
        然而，这些试验有许多缺点：首先，它们不是对人血红蛋白特异性的。氧化反应可能发生于含过氧化物酶活性的食物比如蔬菜或未煮过的红色肉类，所以建议在样品采集之前3天从饮食中除去这些食物来减少假阳性结果。另外，上消化道的血红蛋白也可以检测到。因此，gastrolesive药物（NSAIDs或阿司匹林）应该在测试前7天中断。除此之外，需要从3次连续排便中采集2份粪便样品，限制遵守筛查程序。此外，由于这是一个定性试验，其结果受判读的制约。最后，这些试验对CRC和晚期腺瘤检测的灵敏度较低。这与范围在30%-50%的区间CRC率有关。
        粪便免疫法试验
        FITs基于单克隆或多克隆抗体与人血红蛋白、白蛋白或其他粪便血液成分的特异性反应。因而，该试验没有饮食或药理学限制，只要它们不与上消化道的血液或任何食物成分反应。最大的优点是免疫法试验可检测和量化的粪便血红蛋白浓度比化学法试验检测的浓度低7-15倍，明显提高了CRC和晚期腺瘤检测的灵敏度。而且，FITs可以进行可靠和准确的自动化分析，避免主观判断。该试验一小时可以处理最多50份样品，使之成为基于人群筛查的最理想实验。
        当今CRC筛查最广泛使用和更好的评估方法是基于胶乳凝集的试验（OC-Sensor®，OC-Micro®，Eiken Chemical Co., Ltd，Japan；FOB-Gold® Sentinel Diagnostics®，Milan）或基于磁化明胶颗粒的试验（Magstream1000®，Fujirebio Inc.，Tokyo，Japan）。
        基于FOBT的CRC筛查在平均风险人群中的有效性如前所述，多项研究表明在平均风险人群中用cFOBT筛查CRC 显著降低CRC死亡率。迄今为止，没有关于FIT对于CRC死亡率或发生率的影响的数据。但是，有些诊断试验研究比较了cFOBT和FIT对CRC和晚期腺瘤检测的作用。这些研究表明FIT对CRC和晚期腺瘤检测的灵敏度和特异性更高，是一项成本效益高的筛查试验。在此基础上，CRC筛查程序主要基于FIT。
        FOBT CRC筛查在家族风险人群中的效用
        有关对人群最好的筛查方法的证据有限，而且质量较低。目前，尚不清楚哪个试验是对有CRC FDR的个体最好的筛查方法。临床实践指南建议对该人群采用比平均风险人群所用方法更有攻击性的筛查方法，基于结果表明内窥镜筛查可降低有CRC FDR的个体的CRC发生率和死亡率的研究。推荐从最年轻先证者提前40-10年开始筛查。但是，这种方法有经验基础，没有前瞻性对照研究比较不同筛查方法在该人群中的应用。此外，结肠镜检查是需要镇静作用的侵入性技术，与罕见但严重的并发症（穿孔或出血）有关，在设备和专业特长上需要大量资金投入并且依从性有限。
        有关FOBT对该人群CRC筛查的效用的数据不足。我们小组最近评估了FIT对至少有1名一级亲属患CRC并提交至结肠镜检查的个体诊断晚期结肠直肠肿瘤（CRC或晚期腺瘤）的准确度。晚期肿瘤患者的粪便血红蛋白浓度从统计学上来看高于没有晚期肿瘤的患者。与非晚期腺瘤或无肿瘤的受试者相比，CRC或晚期腺瘤个体的粪便血红蛋白浓度明显更高。与此相反，CRC和晚期腺瘤个体之间没有发现显著差异，如图1所示。CRC检测的诊断准确度较高，在粪便血红蛋白阈值低于115ng/ml时准确度达到100%。另一方面，取决于测定数量和所用的阳性阈值，晚期肿瘤检测的灵敏度范围是34.38%-50%，特异性范围是92.66%-98.72%。实际上，分析2份样品并没有提高诊断准确度，相反，增加了检测CRC或晚期肿瘤需要的结肠镜检查数量和检测每个病变的成本[图2]。这些数据表明FIT是该人群的适当CRC筛查试验。可是，FIT作为筛查方法必须经过前瞻性对照研究评估，旨在测定长期的CRC死亡率下降。
        结 论
        基于FOBT的CRC筛查程序带来的死亡率降低以及CRC和晚期腺瘤检测免疫法试验的灵敏度提高使FIT CRC筛查程序成为一项成本效益高的方法。初步数据表明FIT在家族风险人群中同等有效。因此，FIT可能是该人群的适当CRC筛查技术。