给斑马鱼植入人类肿瘤 "水中小白鼠"可帮患者试药

阳光一点

　　在斑马鱼体内植入人类肿瘤，建立斑马鱼-人类癌症移植模型，这条鱼就能帮助癌症患者试药，看看哪种药物对某位患者最有效。相比传统的实验鼠，斑马鱼堪称“水中小白鼠”，在药物筛选上具有成本更低、效率更高的优点。

　　斑马鱼是一种常见热带鱼，体型纤细，成体长3～4cm。因全身布满多条深蓝色纵纹似斑马，得名“斑马鱼”。斑马鱼和人类基因有着87%的高度同源性，包括癌症在内，约2000种人类疾病能出现在斑马鱼身上。

　　近年来，用斑马鱼建立体内肿瘤移植模型，已逐渐成为一种新的趋势，适用于临床前药效学评估和抗癌药物早期筛选。

　　据《科学》杂志8月21日报道，本周，一篇发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》的研究报告证实，在玲珑的斑马鱼身上能有效搭建癌症模型，为患者试药。每一条斑马鱼都是一位癌症患者的迷你模型，也是癌症治疗的试验台。报告作者是来自葡萄牙里斯本的一个研究团队。

　　8年前，该科研团队的生物学家、现为葡萄牙里斯本葡萄牙未知技术研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）研究员的丽塔·菲奥（Rita Fior）切身体会到试药的困境：她患有癌症的母亲需要接受不同的药物治疗，但令她困惑的是，“不知道是服用A药物更好，还是B药物更好”。要知道，每个癌症患者对药物的敏感性是不同的。如今，菲奥正用一条斑马鱼解决这个问题。

　　过去，相似的癌症模型通常在老鼠身上建立。研究人员通常将患者的癌细胞植入到有免疫缺陷的啮齿动物中，并监测各种药物是否能破坏动物体内生长的肿瘤。但建立以老鼠为对象的模型也有不便之处，不仅价格昂贵，并且通常需要2到6个月的时间才能得到实验结果。

　　斑马鱼的优势由此体现。

　　斑马鱼对水质要求不高，体外受精，胚胎体外发育，在24小时内就可发育成形，孵出后约4个月就达到性成熟，此后每隔几天就可产卵一次，一次可产卵200枚。这些优势使得生物学家可以在同一代鱼身上进行不同的实验，进而研究病理演化过程，找到病因。此外，斑马鱼的胚胎呈透明状，生物学家很容易观察到药物对其体内器官的影响。

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　　斑马鱼的胚胎呈透明状。

　　哈佛医学院的伦纳德·索恩（Leonard Zon）用斑马鱼来研究癌症的发展已经有十多年了。他认为，“在癌症治疗中，斑马鱼拥有独特的生态位。”

　　但不可忽视的是，比起小鼠，斑马鱼在进化上和人类的距离更远。所以在实际研究中，菲奥和她的同事首先需要确定，人类肿瘤在斑马鱼体内是否也会有和人类相同的表现。

　　为此，他们将人类结肠癌细胞植入到斑马鱼胚胎中，并让它们生长4天。结果显示，斑马鱼体内的肿瘤同样会表现出人类实体肿瘤的三个重要特征：能快速细胞分裂、能形成血管供应营养物质以及能转移到身体其他部位。

　　治疗结肠癌有两种鸡尾酒式化疗，于是，菲奥的团队选择任意一种，添加到培养鱼的水中，测试斑马鱼对药物的反应。结果发现，有的肿瘤缩小，有的却没有。这一结果表明，斑马鱼模型可以辨别有效和无效药物。

　　接下来就是“实战演习”了。研究人员将五名患者的结肠肿瘤细胞注入到不同的斑马鱼胚胎中，让斑马鱼服用和患者一样的化疗药物组合。

　　结果怎么样呢？研究人员在PNAS发表的报告称，五个案例中有两位患者出现病情反弹，两位至今康复情况良好，而这四例都分别和相对应的斑马鱼模型结果契合。也就是说，在这五个案例中，目前来看，斑马鱼作为“小白鼠”的成功率是五分之四。

　　值得一提的是，从植入肿瘤细胞到分析结果，建立鱼类模型的所有步骤要花费两到三周，远短于小鼠所需要的以“月”为单位的实验时间。

　　没有参与该项研究的索恩对《科学》评价说，菲奥和她的同事不是第一个尝试建立斑马鱼癌症模型的研究者，但他们的研究是迄今为止最有说服力的。

　　美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心（the Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的肿瘤学家理查德·怀特（Richard White）预测，鱼类在癌症治疗中具有个性化的前景，“其优势很简单，就是数量”，为1000位患者建立老鼠模型不可行，“但用鱼类做模型是简单的”。

　　但索恩同时认为，并不是所有的人类药物都能在斑马鱼中起作用，所以“要研究更多的患者，从更广泛的角度了解这一方法如何实现。”下一步，菲奥和她的同事计划以更多结肠癌患者以及其他类癌症患者，如乳腺癌患者，作为研究对象，进行探究。