妊娠合并糖尿病患者血糖管理新进展

扬雷

作者：北京大学第一医院妇产科  苏日娜，杨慧霞

2015年4月15日至18日，在德国柏林召开了第八届国际妊娠合并糖尿病、高血压、代谢综合征研讨会（以下简称DIP）。会上重点讨论了各国妊娠期高血糖的诊治现状，回顾了妊娠期糖尿病（GDM）的历史由来、诊断标准的变迁及目前仍然存在的巨大争议，再次肯定了高血糖与妊娠不良结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO）研究的重要意义，即未达到糖尿病诊断标准的孕妇随着妊娠期血糖升高其不良妊娠结局风险也会显著增加[1]。本次大会还展望了目前正在进行的HAPO随访研究，该研究将探讨妊娠期不同程度高血糖对孕妇及子代健康的远期影响。此外，会议总结了近年来胰岛素类似物在妊娠期血糖管理中的应用，认为速效胰岛素类似物门冬胰岛素在控制餐后血糖、减少低血糖风险方面优于人胰岛素，长效胰岛素类似物地特胰岛素的安全性及有效性与人胰岛素相当，且在某些方面优于人胰岛素。此次会议围绕妊娠期高血糖相关热点问题所进行的全面讨论，引发了我们对中国妊娠合并糖尿病管理现状和未来的思考。

一、妊娠合并糖尿病流行与控制现状

1．妊娠合并糖尿病患病率不断增高：

由于孕妇年龄增大、全球肥胖流行、饮食习惯改变和运动量减少等原因，进入21世纪以来，我国妊娠合并糖尿病的患病率持续大幅增长。2015年发表的一项天津市流行病学调查显示，相同的诊断标准下，2010至2012年间GDM的患病率较1999年增加3.5倍[2]。而另一项2010至2012年间我国13家医院的统计数据显示，按照2011年中国卫生部颁布的诊断标准，我国GDM患病率已达17.5%，即每6例妊娠妇女中就有1例为GDM患者[3]。

2．妊娠合并糖尿病定义与分类：

根据我国2014年妊娠合并糖尿病诊治指南，妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）和GDM，PGDM可能在孕前已确诊或在妊娠期首次被诊断[4]，而GDM则是由于妊娠期胰岛素抵抗逐渐增加，在妊娠中晚期才表现出来的不同程度糖代谢异常。PGDM孕前已存在，其发病机制包括胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，涉及遗传、环境、免疫等多种因素。GDM除原来可能存在一定程度胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗外，主要因孕期胰岛素抵抗增加，进而表现为血糖升高，多发生于妊娠中晚期[5]。由于病程、血糖升高严重程度等均不同，二者在血糖管理上也需区别对待。

3．妊娠合并糖尿病对母儿的危害：

妊娠合并糖尿病对母儿均具有很大危害。PGDM未经控制在孕早期可能导致胎儿自然流产、胎儿畸形和胎儿发育异常。GDM孕中晚期高血糖可能引起胎儿高胰岛素血症、巨大胎儿、胎儿肺发育成熟延迟，并在产程中导致难产、新生儿产伤、低血糖、呼吸窘迫综合征。HAPO研究显示，随着孕期高血糖严重程度增加，新生儿出生体重>第90百分位数、剖宫产、新生儿低血糖、脐带血C肽>第90百分位数、先兆子痫等母儿不良妊娠结局的发生率显著增高[1]。GDM患者产后发生2型糖尿病（T2DM）的风险增加[6]。GDM患者后代发生超重、肥胖的风险亦增加，8岁时体重较正常水平增加30%[7]，单纯饮食治疗的GDM患者后代发生糖尿病或糖尿病前期的风险为正常对照的7.76倍[8]，发生代谢综合征的风险增加4倍[9]。鉴于上述研究，尤其是HAPO研究的证据，目前临床上认为控制妊娠期高血糖对改善母儿预后具有非常重要的意义。

4．妊娠合并糖尿病控制现状：

目前，PGDM和GDM的血糖控制仍面临诸多临床问题。英国一项对2 293例糖尿病患者合并妊娠状况的调查发现，PGDM的围孕期总体糖化血红蛋白（HbA1c）中位数为7.9%（6.8%~9.2%），1型糖尿病（T1DM）患者较T2DM患者控制更差，HbA1c中位数为8.1%。仅有21.9%的T1DM患者和48.2%的T2DM患者达到HbA1c<7%[10]。2013年发表的一项中国孕妇24~28周血糖情况的研究报告显示，GDM患者孕期的血糖水平显著高于非GDM者，远未达到2014年指南中的孕期血糖控制目标[11]。

鉴于此，为了改善母儿预后，需依照指南进行更加规范化的妊娠合并糖尿病管理。下文将对中外最近妊娠合并糖尿病指南做一梳理，以便临床医师在实践中灵活应用。

二、妊娠合并糖尿病患者的血糖管理趋势

1．筛查与诊断：

目前关于GDM诊断标准仍存在较多争议，除美国外大多数国家采取"一步法"筛查GDM。"一步法"是对既往未诊断为显性糖尿病的妇女，在妊娠24~28周，于隔夜空腹至少8 h后的清晨进行75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），测定空腹和服糖后1、2 h血糖。如有任一数值达到或超过以下标准，即可诊断为GDM：（1）空腹：5.1 mmol/L；（2）1 h：10.0 mmol/L；（3）2 h：8.5 mmol/L。由于"一步法"使用一项而非两项血糖异常做出诊断，故会造成GDM患病率增高。目前各个国家和机构使用的GDM诊断标准不够统一，给患病率统计和治疗分析等数据交流造成不便，2015年DIP会议上也提出了统一GDM诊断标准的要求。

2015年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南[12]指出鉴于妊娠时合并有未经诊断的T2DM女性患者数量不断增加，建议首次产前检查时对有T2DM风险因素的女性按照非孕期糖尿病的标准进行筛检和诊断，孕早期发现的糖尿病应归为T2DM。2014版中国妊娠合并糖尿病诊治指南[4]建议PGDM的诊断标准为：（1）妊娠前已确诊为糖尿病的患者；（2）妊娠前未进行过血糖检查的孕妇，尤其存在糖尿病高危因素者，首次产前检查时需明确是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高达到以下任一标准，应诊断为PGDM：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）75 g OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；（3）伴有典型的高血糖症状或高血糖危象，同时随机血糖≥11.1 mmol/L；（4）HbA1c≥6.5%。

2．控制目标：

妊娠期血糖管理的目标是将血糖控制在接近正常孕期血糖水平的范围内。2015年ADA指南将GDM血糖控制目标定为：餐前≤5.3 mmol/L；餐后1 h≤7.8 mmol/L，或者2 h≤6.7 mmol/L。对于妊娠的T1DM、T2DM患者血糖控制目标是在不增加低血糖风险的前提下，将餐前、睡前和夜间血糖控制于3.3~5.4 mmol/L；餐后峰值血糖5.4~7.1 mmol/L；HbA1c<6.0%[12]。

2014版中国妊娠合并糖尿病诊治指南的控制目标是：PGDM妊娠早期血糖控制勿过于严格，以防低血糖发生；妊娠期餐前、夜间血糖及空腹血糖宜控制在3.3~5.6 mmol/L，餐后峰值血糖5.6~7.1 mmol/L，HbA1c<6.0%。GDM妊娠期血糖应控制在餐前及餐后2 h血糖值分别≤5.3、6.7 mmol/L，特殊情况下可测餐后1 h血糖（≤7.8 mmol/L）；夜间血糖不低于3.3 mmol/L；妊娠期HbA1c<5.5%[4]。可见中外妊娠合并糖尿病指南推荐的血糖控制目标相同。

3．治疗：

妊娠合并糖尿病的治疗包括生活方式调整和胰岛素治疗。2015年ADA指南提到，根据之前的诊断标准，约70%~85%的GDM患者可单纯通过生活方式调整得到控制，在最新标准下，此比例进一步增加[12]。而PGDM根据病程和病情严重程度，更多需要药物治疗。由于直至目前口服降糖药在孕期应用的安全性数据仍然不足，妊娠合并糖尿病的首选治疗药物仍为胰岛素。

过去临床上最常使用的胰岛素为常规人胰岛素和中效人胰岛素（neutral protamine hagedorn，NPH）。人胰岛素无法模拟生理性胰岛素动力学，有可能造成餐后高血糖和下一餐前低血糖。中效人胰岛素作用持续时间仅为16~18 h，每日一次注射无法提供全天的需要。睡前注射NPH可导致凌晨非生理性胰岛素浓度增加和低血糖风险[13]。而胰岛素类似物可以弥补人胰岛素和NPH的药代动力学局限性。速效胰岛素类似物在注射部位快速吸收，起效较HI更快，可提供餐后所需的胰岛素高峰，并且因起效迅速，可于餐前即刻注射，不需要餐前30 min给药，注射时间更为灵活。而长效胰岛素类似物作用时间长达24 h，可提供一天中所需的基础水平。2014版中国妊娠合并糖尿病诊治指南建议，最符合生理要求的胰岛素治疗方案为基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素治疗[4]。

目前已有众多研究显示，门冬胰岛素对妊娠合并糖尿病患者的疗效和安全性与人胰岛素相似，并且可能进一步降低餐后血糖和减少低血糖风险。Mathiesen等[14]将322例妊娠或计划妊娠的T1DM患者随机分配至门冬胰岛素或人胰岛素作为餐时治疗组，结果发现门冬胰岛素与人胰岛素整体控糖效果类似，门冬胰岛素较人胰岛素能更好控制餐后血糖，且有降低重度低血糖发生风险的趋势。Pettitt等[15]的研究中，27例GDM患者孕期至产后6周随机接受门冬胰岛素或人胰岛素作为餐时治疗，结果发现门冬胰岛素对降低餐后血糖更有效，总的安全性和疗效二者相似。Heller等[16]对99例（孕前开始治疗）和223例（孕早期开始治疗）T1DM患者的随机对照研究发现，孕前开始门冬胰岛素治疗较孕早期开始治疗可降低重度低血糖风险。李楠等[17]对妊娠合并糖尿病的154例患者进行的病例对照研究显示，门冬胰岛素治疗者餐后2 h血糖水平显著低于人胰岛素治疗者，餐后血糖达标更快，且低血糖发生率也更低。

门冬胰岛素更好控制餐后血糖和减少低血糖可能使妊娠结局进一步改善。Hod等[18]对322例妊娠或计划妊娠的T1DM患者的研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素治疗者有胎儿死亡和早产发生率降低趋势。Lloyd等[19]的研究中，322例妊娠≤10周和计划妊娠的T1DM患者随机接受门冬胰岛素或人胰岛素作为餐时胰岛素治疗，门冬胰岛素治疗致足月活产比例增高，且使用门冬胰岛素未增加总体医疗费用。另外，经过对地特胰岛素妊娠期应用临床证据的回顾，证实地特胰岛素是妊娠合并糖尿病管理的可行药物选择。尽管资料有限，但目前认为其安全性和疗效与人胰岛素相当，在某些方面，甚至优于人胰岛素[20]。

综上所述，近年来妊娠合并糖尿病的患病率持续增高，而妊娠期高血糖对妊娠结局和母儿预后均有明确的不良影响。将妊娠期血糖控制于接近正常水平有利于减少不良妊娠结局的发生，但目前的控制现状仍有待提升。依照现有指南，规范诊治是提高妊娠合并糖尿病血糖控制水平的有效手段，尤其是使用更接近生理性胰岛素分泌特征的胰岛素类似物治疗，在有效、安全控制妊娠期血糖和减少不良妊娠结局方面均显示了有利的临床证据。

参考文献
[1]HAPO Study Cooperative Research Group, MetzgerBE, LoweLP, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes[J]. N Engl J Med,2008,358(19):1991-2002.
[2]LengJ, ShaoP, ZhangC, et al. Prevalence of gestational diabetes mellitus and its risk factors in Chinese pregnant women: a prospective population-based study in Tianjin, China[J]. PLoS One,2015,10(3):e0121029.
[3]ZhuWW, YangHX, WeiYM, et al. evaluation of the value of fasting plasma glucose in the first prenatal visit to diagnose gestational diabetes mellitus in China[J]. Diabetes Care,2013,36(3):586-590.
[4]中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）[J].中华围产医学杂志,2014,17(8):537-545.
[5]杨慧霞.妊娠合并糖尿病 临床实践指南[M].2版.北京:人民卫生出版社,2013.
[6]宋耕，杨慧霞.妊娠期糖尿病对其母儿远期转归的影响[J].中华糖尿病杂志,2012,4(4): 245-248.
[7]DabeleaD. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic mothers[J]. Diabetes Care,2007,30Suppl 2:S169-174.
[8]ClausenTD, MathiesenER, HansenT, et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia[J]. Diabetes Care,2008,31(2):340-346.
[9]ClausenTD, MathiesenER, HansenT, et al. Overweight and the metabolic syndrome in adult offspring of women with diet-treated gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol metab,2009,94(7):2464-2470.
[10]GlinianaiaSV, TennantPW, CrowderD, et al. Fifteen-year trends and predictors of preparation for pregnancy in women with pre-conception type 1 and type 2 diabetes: a population-based cohort study[J]. Diabet Med,2014,31(9):1104-1113.
[11]SuJB, WangXQ, ChenJF, et al. Glycemic variability in gestational diabetes mellitus and its association with β cell function[J]. Endocrine,2013,43(2):370-375.
[12]American Diabetes Association. Management of diabetes in pregnancy[J]. Diabetes Care,2015,38Suppl:S77-79.
[13]MagonN, SeshiahV. Gestational diabetes mellitus: insulinic management[J]. J Obstet Gynaecol India,2014,64(2):82-90.
[14]MathiesenER, KinsleyB, AmielSA, et al. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women[J]. Diabetes Care,2007,30(4):771-776.
[15]PettittDJ, OspinaP, HowardC, et al. Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus[J]. Diabet Med,2007,24(10):1129-1135.
[16]HellerS, DammP, MersebachH, et al. Hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: role of preconception insulin aspart treatment in a randomized study[J]. Diabetes Care,2010,33(3):473-477.
[17]李楠，杨慧霞，翟桂荣,等.门冬胰岛素与人胰岛素对妊娠合并糖代谢异常患者的有效性及安全性[J].中华糖尿病杂志,2011,3(5):384-388.
[18]HodM, DammP, KaajaR, et al. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects[J]. Am J Obstet Gynecol,2008,198(2):186.e1-7.
[19]LloydA, TownsendC, MunroV, et al. Cost-effectiveness of insulin aspart compared to human insulin in pregnant women with type 1 diabetes in the UK[J]. Curr Med Res Opin,2009,25(3):599-605.
[20]KorenR, ToledanoY, HodM. The use of insulin detemir during pregnancy: a safety evaluation[J]. Expert Opin Drug Saf,2015,14(4):593-599.