糖化血红蛋白与骨代谢生化指标相关性的探讨

狐仙

作者：上海市杨浦区中心医院检验科  张敏, 李智, 魏琦, 王璐

糖尿病骨质疏松(diabetic osteoporosis,DOP)是糖尿病并发症之一,早期无明显自觉症状,常在轻微外力导致骨折后才被发现,是糖尿病致残的重要原因。目前研究证实2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)并发骨质疏松受多种因素影响,其中之一为高血糖。进一步研究血糖控制指标糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)与骨代谢相关指标之间的相关性对DOP的防治具有重要价值[ 1]。为此,我们探讨了T2DM患者不同血糖控制程度时骨代谢指标的变化。

材料和方法

一、研究对象

选取2012年10月至2013年10月上海市杨浦区中心医院内分泌科住院的T2DM患者240例,根据2010年美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)T2DM诊断标准确诊,已知病程为6个月~35年。所有患者均无合并影响骨代谢的疾病,未使用影响骨代谢的药物,肝、肾、心肌功能均无明显异常。根据患者最近6个月内HbA1c平均检测水平分为3组,每组80例。A组:血糖控制良好,HbA1c﹤6.5%,男45例,女35例,年龄(64±10)岁;B组:血糖控制一般,6.5%≤HbA1c<8.0%,男47例,女33例,年龄(69±12)岁;C组:血糖控制不佳,HbA1c≥8.0%,男38例,女42例,年龄(66±15)岁。另选取同期健康体检者80名作为正常对照组,排除糖尿病及甲状腺功能亢进等其他影响骨代谢的疾病,男40名,女40名,年龄(63±8)岁。

二、方法

所有研究对象均为早晨空腹抽血,3 h内完成检测。骨代谢相关指标包括血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、氨基端和中段骨钙素(amino terminal and midcourse osteocalcin, N-MID Osteocalcin)、β-胶原特殊序列(beta-collagen specific sequence,β-CrossLaps)、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、25-羟基维生素D(25-hydroxy vitamin D,Vit D)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(total type Ⅰ collagen N-terminal extension peptide,TP1NP)、钙、磷。

HbA1c测定采用高压液相色谱法,检测仪器为Bio-Rad Variant Ⅱ全自动HbA1c检测仪,试剂为配套试剂盒。ALP、钙、磷测定采用酶法,检测仪器为BECKMAN-COULTER AU5821全自动生化分析仪,试剂为配套试剂盒。N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、PTH、Vit D、TP1NP测定采用电化学发光法,检测仪器为ROCHE cobas 411全自动化学发光分析仪,试剂为配套试剂盒。

三、统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 21软件进行统计分析。计量资料以  ±s表示,多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD和Tamhane's检验,相关分析采用Spearman秩相关。 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、A、B、C 3组和正常对照组骨代谢相关指标比较

与正常对照组比较,A组N-MID Osteocalcin、Vit D明显降低( P<0.05),β-CrossLaps明显升高( P<0.05);B组ALP、N-MID Osteocalcin、TP1NP、Vit D明显降低( P<0.05);C组N-MID Osteocalcin、TP1NP、β-CrossLaps、PTH、Vit D明显降低( P<0.05),见表1:

表1

二、A、B、C 3组之间骨代谢相关指标比较

与A组比较,B组ALP、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、Vit D明显降低( P<0.05),C组N-MID Osteocalcin、TP1NP、β-CrossLaps、PTH、Vit D明显降低( P<0.05)。与B组比较,C组N-MID Osteocalcin、PTH明显降低( P<0.05),ALP明显升高( P<0.05),见表1。

三、HbA1c和骨代谢指标之间的相关分析

HbA1c与N-MID Osteocalcin、TP1NP、β-CrossLaps、PTH、Vit D呈明显负相关( r s值分别为-0.49、-0.29、-0.23、-0.21、-0.25, P均<0.05)。

讨论

随着社会经济发展和人均寿命延长,T2DM发病率呈上升趋势,2007年已达9.7%[ 2]。T2DM合并骨质疏松是糖尿病患者骨骼系统的重要并发症之一,严重影响糖尿病患者的生活质量。

骨代谢生化指标可以早期反映骨的转化水平及破骨和成骨细胞功能,预测骨折发生的风险[ 3]。本研究证实T2DM患者中血糖控制较好的A组骨形成标志物N-MID Osteocalcin明显低于正常对照组,骨吸收指标β-CrossLaps明显升高;血糖控制一般的B组骨形成标志物ALP、N-MID Osteocalcin、TP1NP明显降低;血糖控制不佳的C组N-MID Osteocalcin、TP1NP、β-CrossLaps明显降低。骨钙素由成骨细胞分泌,是一种非胶原蛋白[ 4, 5]。Lee等[ 6]研究显示骨钙素能调节胰岛B细胞的功能,提高糖代谢水平,是骨形成的特异性标志物。N-MID Osteocalcin是由成骨细胞产生并沉积在骨基质,是骨形成指标,可直接反映瞬间成骨细胞活性与数量变化[ 7]。A、B、C 3组N-MID Osteocalcin均低于正常对照组,B、C组TP1NP明显降低,而反映骨吸收的指标β-CrossLaps只在A组中明显升高,提示T2DM患者骨形成减少的改变可能大于骨吸收增加的改变。T2DM患者Vit D缺乏较为明显,A、B、C 3组Vit D均明显低于正常对照组。1,25-二羟维生素D3是Vit D的活性产物,能促进小肠对钙、磷吸收,通过和PTH相互作用调节钙、磷平衡,促进骨骼钙化。Vit D也是骨钙素的主要调节激素。Vit D降低会影响钙的吸收,促进破骨细胞的骨吸收作用。

DOP受多种因素影响,其中之一为高血糖[ 8]。高血糖会引起渗透性利尿,导致钙、磷排泄丢失。低血钙、血磷引发PTH分泌增加。PTH与1,25-二羟维生素D3一起调节体内钙浓度,促进骨钙、磷动员以维持血钙、磷的正常水平,增加破骨细胞活性,抑制成骨细胞功能,加速骨流失,引起骨质疏松。高血糖促进单核巨噬细胞产生白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子β等细胞因子,增加破骨细胞活性,使骨吸收增加。长期高血糖使糖基终末产物(advanced glycation end products,AGEs)生成增加。大量的AGEs在骨胶原蛋白上堆积,影响成骨细胞在胶原蛋白上的黏附作用,使成骨细胞功能下降,骨形成减少。高血糖时胰岛素相对不足使成骨细胞数目减少,活性降低,抑制成骨细胞合成骨保护素。胰岛素相对不足使1,25-二羟维生素D3合成减少,肾小管对钙、磷重吸收下降,骨钙动员,骨吸收增多。胰岛素相对不足还可导致脂质代谢障碍和负氮平衡,引起骨骼系统内糖蛋白和胶原合成减少,分解加速,使骨基质改变。胰岛素样生成因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)水平下降,成骨细胞活性降低。所以在高血糖作用下DOP表现为骨形成减少,骨吸收增多。HbA1c能够稳定可靠地反映出糖尿病患者过去2~3个月血糖控制情况,不受进食和糖代谢等相关因素影响。本研究显示A、B、C 3组之间N-MID Osteocalcin、TP1NP 、β-CrossLaps、PTH 、Vit D差异均有统计学意义( P<0.05),以N-MID Osteocalcin和Vit D的变化最为明显,且随着HbA1c水平的升高,这些骨代谢指标水平降低,两者之间呈明显负相关。由此可见,T2DM患者血糖控制越差,可致骨形成进一步减缓,骨吸收进一步增强。

本研究HbA1c与骨形成指标ALP无相关性,可能是由于ALP在体内分部广泛,有多种同工酶,造成对DOP的观察无特异性。HbA1c与钙、磷也无相关性,可能由于破骨细胞的吸收活性增强,使血钙、磷得以补偿。另外,由于本研究病例数较少,T2DM患者血糖控制程度不同时对骨代谢指标的影响需进一步研究加以明确。但本研究结果显示HbA1c与骨形成、骨吸收密切相关。对于病程较长、血糖控制不理想的T2DM患者,把血糖控制达标、补充Vit D可减缓患者骨质吸收,有助于骨形成,对DOP预防和治疗有重要意义。

参考文献
[1]        李艳敏, 张会娟. 女性2型糖尿病患者血糖控制与骨钙代谢相关指标的关系[J]. 实用医学杂志, 2012, 28(5): 763-765.
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[3]        肖恩, 孟萍. 骨质疏松骨代谢生化指标的研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2008, 14(3): 212-216.
[4]        江莎, 侯加法. 骨钙素临床应用研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2010, 16(5): 360-364.
[5]        易伟莲, 廖德权, 林柏云, 等. 绝经后骨质疏松症患者性激素、细胞因子及骨代谢指标的变化及关系[J]. 检验医学, 2012, 27(4): 296-298.
[6]        Lee NK, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3): 456-469.
[7]        童明宏, 肖国平, 丁慧. 骨质疏松症与骨转换标志物的相关性研究[J]. 检验医学, 2013, 28(2): 111-113.
[8]        曲冉, 周洋. 老年2型糖尿病骨质疏松发病机制的研究进展[J]. 中国实用医药, 2010, 5(1): 243-245.