2型糖尿病筛查策略研究进展

岳光

作者：东南大学附属中大医院内分泌科  谢作玲，贺佳佳，孙子林

2型糖尿病（T2DM）在全球呈暴发流行趋势，糖尿病微血管和大血管并发症所致的高致残率和高死亡率严重威胁着患者的身心健康［1］。因此早期筛查糖尿病，做好糖尿病一级预防和二级预防工作，可最大限度地减少糖尿病相关不良事件的发生，减轻社会负担。目前糖尿病的筛查除传统方法以外，还涌现了一些新办法，为糖尿病的筛查策略提供了崭新的视角。本文将对此进行简要梳理。

1. 传统糖尿病筛查手段：空腹血糖 (FBG)、随机血糖 (RBG)、餐后2 h血糖 (PBG)以及口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)是T2DM的传统筛查策略。然而，基于对筛查方法的阳性预测值、成本效益比及实用性等考虑，各方法之间存在着一些不足或需要进一步完善之处。2002年美国糖尿病学会 (ADA)推荐使用FBG进行糖尿病筛查，主要考虑FBG易于操作、依从性好且成本较低，同时还兼具糖尿病诊断价值。Nakagami等［2］对1904名35～89岁、诊断为糖尿病的日本人的FBG进行了评估，发现FBG的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.902，提示FBG可作为良好的糖尿病筛查指标。但若单纯测定FBG，则会漏诊相当比例的糖尿病前期及新发糖尿病患者。欧洲糖尿病学会2008年指出，在法国人群中，若仅测定FBG，则会漏诊3%的餐后高血糖患者［3］。此外，由于饮食结构及生活方式的不同，中国人群餐后高血糖比例较西方人群高。有研究表明［4］，在中国人群中，单纯糖耐量受损(IGT)患者高达11.0%，而单纯空腹血糖受损(IFG)患者仅为3.2%。可以假想，若中国T2DM高危人群仅测定FBG，漏诊T2DM比例则会更高［5］。故PBG可能会成为糖尿病筛查和诊断更为敏感的指标，但若仅仅测定PBG也可遗漏FBG异常患者，降低筛查敏感性。因此，WHO建议筛查T2DM患者时使用OGTT可避免遗漏餐后高血糖。尽管OGTT是目前糖尿病诊断的金标准，但若作为筛查策略，由于其方法繁琐，需要空腹8 h以上且需进行葡萄糖负荷，社区医疗资源难以承受，同时多次抽血带来的疼痛不适会降低患者的依从性，因而难以推广为筛查手段。而RBG由于操作方便且不受患者空腹及餐后时间的影响，已被确认为糖尿病筛查指标［6］。有研究表明，若以OGTT 为糖尿病诊断金标准，以RBG≥7.2 mmol/L作为筛查糖尿病切点值时，其灵敏度为63％，特异性为87％［7］。然而RBG无法诊断IFG或IGT，实际应用中可能会漏诊相当部分糖尿病前期患者。因此，利用RBG筛查糖尿病时，若能明确上次进食距采血时的时间间隔，则可进一步增加RBG结果的解释效能［7］。

2. 动态血糖监测系统（CGMS）：随着血糖检测技术的不断完善，新近发展的CGMS能通过连续监测受试者组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平的波动，可以作为各种不同运动方式过程中血糖水平的监测手段，并有助于及时发现无症状低血糖或高血糖患者［8］。CGMS可以提供非常详细的血糖变化情况来供临床医师及患者参考［9］。在一项评价CGMS与自我血糖监测（SMBG）在加强糖尿病控制及减少低血糖事件的系统回顾与荟萃分析中，Gandhi等［10］发现CGMS可以改善1型糖尿病(T1DM)及T2DM患者的血糖控制情况。在糖尿病社区筛查应用方面，CGMS具有良好的临床应用前景，可用于评价某些临床检测指标如糖化血红蛋白（HbA1c）、PBG等，发现CGMS与OGTT静脉血糖检测具有良好的一致性［11］。但应用CGMS费用较高，只能局限于经济发达国家，尚未推广至大规模人群糖尿病筛查［12］。

3. HbA1c测定：传统T2DM筛查指标测定均为点血糖值，而HbA1c反映了近2~3个月血糖波动情况，更全面地反映患者体内糖代谢情况，且不受进食时间、检查时间及短期内生活方式改变的影响，同时HbA1c日间变异率较小［13］。因此HbA1c作为T2DM筛查指标似乎较传统筛查策略有更多的优势。然而HbA1c能否作为T2DM筛查指标，一直存有争议。

在一项评估HbA1c筛查价值的研究中［14］，将OGTT作为T2DM筛查的“金标准”，当HbA1c切点值为5.5%时，在墨尔本-病理组人群中（n=2494，OGTT后未诊断T2DM患者占34.6%），其灵敏度为98.7%；而在AusDiab组人群中（n=6015，OGTT后未诊断T2DM患者占4.6%），其灵敏度为83.5%；而当HbA1c 为5.6%～6.9%时，两组人群中有61.9%～69.3%的患者存在糖代谢异常。在另外一项研究中，同样以OGTT为T2DM筛查和诊断的“金标准”来评估HbA1c的筛查和诊断价值，发现当HbA1c值为5.8%时，其ROC曲线下面积可达最大值，灵敏度可为72%，特异性为91%［15］。而在另一项用FBG作为糖尿病前期确诊的“金标准”来评估HbA1c在糖尿病前期筛查中的价值的研究中，通过定义HbA1c值在5.7%～6.4%时为糖尿病前期，并以此为筛查标准，发现纳入研究的7029名美国人中有12.6%处于糖尿病前期；而通过FBG筛查，则相同人群中有28.2%患者处于糖尿病前期；然而两者共同发现的糖尿病前期患者仅为7.7%，提示单独使用HbA1c作为筛查标准，其筛查价值受到一定限制，灵敏度仅为27%［16］。

此外，HbA1c测定还易受多种因素的影响，如大剂量水杨酸、维生素C、严重的铁缺乏症、任何可缩短红细胞寿命的因素等。更主要的是，实验室检查方法不一致会导致HbA1c结果漂移。尽管美国及日本已将HbA1c作为糖尿病诊断的标准之一，而现阶段尚不符合我国目前糖尿病筛查及诊断标准的要求。但不可否认的是，HbA1c作为糖尿病筛查及诊断指标具有潜在价值。

4.糖尿病风险评估工具：在普通人群中首先进行糖尿病危险因素评分，筛查出高危人群，并进一步予以血糖、尿糖等检测，可较大程度减轻经济负担。糖尿病风险评估工具尽管不能作为筛查T2DM的直接手段，但由于其投入成本较低、无创高效、简单方便、易于接受等优点，在T2DM的筛查策略中仍占据重要地位。目前常用的糖尿病风险因素评估工具包括芬兰糖尿病风险评分(FINDRISC)、德国精确糖尿病风险评分以及泰国、中国、埃及糖尿病风险评分等。其中FINDRISC目前在国际上应用最为广泛，FINDRISC可用于发现一般人群中的无症状糖尿病患者，其对年龄、体质指数、腰围、体力活动、饮食习惯、有无高血压及服用降压药史、有无血糖升高史和糖尿病家族史等8个危险因素进行量化评分，总分<7分为极低风险，糖尿病发生率1%；7～11分为低风险，糖尿病发生率1/25；12～14分为中度风险，糖尿病发生率1/6；15～20分为高度风险，糖尿病发生率1/3；>20分为极高风险，糖尿病发生率1/2［17］。在一项采用OGTT及FINDRISC筛查T2DM的研究中发现，FINDRISC的灵敏度为81.9%，与OGTT效能相当，特异性为59.7%，ROC曲线下面积为0.724。提示FINDRISC可作为一种有效的T2DM筛查工具［18］。

德国精确糖尿病风险评分工具与FINDRISC有所不同，在评分指标方面更加侧重生活方式的细节，摒弃了FINDRISC中有关药物的评分，增加了可信度。总分切点值≥500时，其筛查灵敏度为94.4%，特异性为66.7%；而总分切点值≥550时，其筛查灵敏度为79.7%，特异性为79.3%［19］。

新近Guasch-Ferré等［20］开发了PREDIMED-临床评分工具，用以筛查T2DM患者，但其筛查对象限定为有心血管高危因素的患者。该评分工具包括体质指数、吸烟、饮酒、T2DM家族史、高血压及高血糖（FBG为检测指标）6项指标，评分共计14分，其中FBG≥5.6 mmol/L记4分，其余记2分。研究发现PREDIMED-临床评分切点值为6分时，其筛查灵敏度为72.2%，特异性为72.5%，此时，其ROC曲线下面积为0.78。同时该研究与德国精确糖尿病风险评分工具与FINDRISC工具做了比较，发现PREDIMED-临床评分工具更加适用于作为筛查工具。但该研究也存在一定局限性，研究样本量相对较小，需大样本量研究以确证。

5. 尿糖检测方法：尿糖检测方法简便易行、无痛苦，成本低廉，患者易于接受。随着技术的不断改进，由原来的定性、半定量到新型定量尿糖检测技术的完善，可能使尿糖仪在糖尿病患者的血糖评估及自我监测中发挥重要作用。采用定量餐后尿糖浓度测定仪可以检测75 g无水葡萄糖负荷2 h后的尿液平均葡萄糖浓度，具有较高的灵敏度，可检测尿糖浓度0~111 mmol/L(0~2000 mg/dl)的范围，较少受尿液中干扰物质如维生素C等的影响，且方便携带、检测头长寿命设计（60 d更换一次）等优点［20］。有试验表明餐后2 h尿糖水平（QPUG）可以作为监测糖尿病或IGT患者血糖波动情况的指标［21］。近期研究也发现尿糖监测因其无创及方便快捷，患者依从性提高，对血糖控制达标的效果不劣于甚至略优于自我血糖监测［22］。由于QPUG反映的血糖水平是从进餐后到此次排尿期间的平均水平，对餐后高血糖的监测更敏感，一旦血糖超过肾糖阀，这一瞬间的高血糖状态就能反映在尿糖波动水平上。作为筛查手段，QPUG灵敏度高，可有效减少漏诊情况，并且无创伤性，无需空腹，避免了患者反复抽血时的疼痛，因此更适合临床或社区对糖尿病的大样本筛查工作，为糖尿病的一级预防及糖尿病患者血糖控制的监测提供依据。然而，关于尿糖浓度范围的划分尚未在临床大量人群中广泛证实，需要在临床实践及大规模筛查中进一步明确其合理的参考值范围，探索合适的糖尿病筛查餐后尿糖浓度切点。

6. 联合指标筛查方法：联合筛查策略弥补了单个筛查指标的不足，同时又集成了单个筛查策略的优点，理论上是糖尿病筛查策略的最佳选择。但在开展联合筛查策略时，仍需考虑成本效益比及实用性等因素［23］。

在2011年欧洲糖尿病年会上，Sinnott等［24］大会交流了“结合FINDRISC评分和FBG在爱尔兰人群中进行T2DM筛查：DMVHI (The Type 2 Diabetes Mellitus and Vascular Health Initiative) 研究”的结果，发现FINDRISC评分与FBG联合筛查T2DM，其ROC曲线下面积为0.818；两者联合筛查T2DM灵敏度为91%，筛查糖尿病前期的灵敏度为74%。联合FINDRISC评分后，需要进一步行OGTT试验的受试者比例由21%降至12%，提示FINDRISC与FBG作为一种联合筛查策略，意义重大。

Heianza等［25］对年龄为24~82岁的4670名日本男性和1571名日本女性采用HbA1c与FBG联合筛查，并将糖尿病前期定义为：HbA1c值在5.7%~6.4%或FBG值在5.6~6.9 mmol/L。研究结果发现，若两者联合作为糖尿病前期筛查策略，其多元调整危险比值较单独使用HbA1c或FBG进行筛查时高，但两者联合使用则对未来有可能发展为T2DM或糖尿病前期的患者有更好的预测作用，因此可以对这部分人群进行早期干预。

此外，有研究表明，FBG+OGTT和HbA1c+OGTT作为T2DM筛查策略时，可发现更多的糖尿病患者。若采用FBG+OGTT进行筛查，尽管筛查费用低，但其效能不及HbA1c+OGTT筛查策略，然而HbA1c+OGTT筛查策略费用较高，因此，采取何种策略筛查糖尿病取决于决策出发点——是为筛查出更多糖尿病患者，还是尽可能考虑合理的成本范围。

在2012年EASD大会交流的研究“FBG联合餐后定量尿糖在糖尿病高危人群中的筛查价值”表明，餐后2 h定量尿糖（葡萄糖负荷试验后2 h尿糖）联合FBG测定可提高糖尿病及糖尿病前期患者筛查率。该研究以OGTT为糖尿病筛查和诊断的“金标准”，研究结果提示餐后2 h定量尿糖［>7.5 mmol/L(135 mg/dl)］联合FBG (5.6～7.0 mmol/L)测定发现PBG≥11.1 mmol/L的灵敏度为76.2%，特异性为89.4%；而发现PBG≥7.8 mmol/L的灵敏度为68.6%。然而该研究的局限性在于无法确保患者肾糖阈值处于正常水平，也正因如此，大大制约了尿糖在糖尿病筛查和诊断中的巨大使用价值。

7.其他糖尿病筛查策略：晚期糖基化终末产物 (AGEs) 与糖尿病患者微血管及大血管并发症密切相关，且AGEs含量与糖尿病血管并发症的发生及其严重程度呈正相关［26］。目前有研究表明可通过测定皮肤AGEs荧光光谱作为糖尿病筛查的一种标志物［27］。杨三梅等［28］通过测定受试者前臂内侧皮肤组织中AGE的荧光光谱值，同时采用酶联免疫吸附法对受试者血清中的AGEs水平进行检测，用以评估AGEs荧光光谱在糖尿病筛查中的应用价值，结果表明，AGE荧光光谱法检测糖尿病的最佳诊断阈值为1.919 AU，其敏感性为80.0%，特异性为70.4%。提示AGE荧光光谱检测法在糖尿病筛查中具有重要价值。此外，AGEs荧光光谱检测法无创、快速、易接受且费用便宜，将来作为糖尿病筛查指标具有较好的实用价值。然而，目前国内外采用AGEs进行糖尿病筛查的研究较少，因此需要更多临床研究加以确认。

综上所述，糖尿病的有效诊治重在早期发现、早期干预，如何寻求最佳的糖尿病筛查策略，最佳的糖尿病筛查切点值，需从多方面因素综合考虑，同时也需要更多大型临床试验进一步研究和探讨。

参考文献
［1］ Colberg SR, Albright AL, Blissmer BJ, et al. Exercise and type 2 diabetes: American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Med Sci Sports Exerc,2010,42:2282-2303.
［2］ Nakagami T, Tominaga M, Nishimura R, et al. Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes? Japan National Diabetes Survey. Diabetes Res Clin Pract,2007,76:251-256.
［3］ Rydén L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart,2007,28:88-136.
［4］ Yang WY, Lu JM, Weng JP, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med,2010,362:1090-1101.
［5］ 潘长玉.中国餐后血糖研究10年回顾与前瞻.中华内分泌代谢杂志,2009,25: 1a-1-2.
［6］ Tabaei BP, Engelgau MM, Herman WH. A multivariate logistic regression equation to screen for dysglycaemia: development and validation. Diabet Med,2005,2: 599-605.
［7］ Saudek CD, Herman WH, Sacks DB, et al. A new look at screening and diagnosing diabetes mellitus. J Clin Endocrinol metab,2008,93:2447-2453.
［8］ Cauza E, Hanusch-Enserer U, Strasser B, et al. Strength and endurance training lead to different post exercise glucose profiles in diabetic participants using a continuous subcutaneous glucose monitoring system. Eur J Clin Invest,2005, 5:745-751.
［9］ Currie CJ, Poole CD, Papo NL. An overview and commentary on retrospective, continuous glucose monitoring for the optimisation of care for people with diabetes. Curr Med Res Opin,2009,25:2389-2400.
［10］ Gandhi GY, Kovalaske M, Kudva Y, et al. Efficacy of continuous glucose monitoring in improving glycemic control and reducing hypoglycemia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Diabetes Sci Technol,2011,5:952-965.
［11］ Chen Z, Shen J, Xu LL, et al. Accuracy of a continuous glucose monitoring system in detection of blood glucose during oral glucose tolerance test. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2011,31:1256-1258.
［12］ Vazeou A. Continuous blood glucose monitoring in diabetes treatment. Diabetes Res Clin Pract,2011,93 Suppl 1:S125-130.
［13］ Petersen PH, Jorgensen LG, Brandslund I, et al. Consequences of bias and imprecision in measurements of glucose and HbA1c for the diagnosis and prognosis of diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest Suppl,2005,240 Suppl:S51-60.
［14］ Zhong X, Ken A, Walker KZ, et al. A1c for screening and diagnosis of type 2 diabetes in routine clinical practice. Diabetes Care,2010,33:817-819.
［15］ van′t Riet E, Alssema M, Rijkelijkhuizen JM, et al. Relationship between A1c and glucose levels in the general Dutch population. Diabetes Care,2010,33:61-66.
［16］ Mann DM, Carson AP, Shimbo D, et al. Impact of A1c screening criterion on the diagnosis of pre-diabetes among U. S. adults. Diabetes Care,2010,33:2190-2195.
［17］ Lindstrm J，Tuomilehto J．The diabetes risk score：a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care,2003,26:725-731．
［18］ Makrilakis K, Liatis S, Grammatikou S, et al. Validation of the Finnish diabetes risk score (FINDRISC) questionnaire for screening for undiagnosed type 2 diabetes, dysglycaemia and the metabolic syndrome in Greece. Diabetes metab, 2011, 37:144-151.
［19］ Schulze MB, Hoffmann K, Boeing H, et al. An accurate risk score based on anthropometric, dietary, and lifestyle factors to predict the development of type 2 diabetes. Diabetes Care,2007,30:510-515.
［20］ Guasch-Ferré M, Bulló M, Costa B, et al. A risk score to predict type 2 diabetes mellitus in an elderly Spanish Mediterranean population at high cardiovascular risk. PLoS One,2012,7:e33437.
［21］ Miyashita M, Ito N, Ikeda S, et al. Development of urine glucose meter based on micro-planer amperometric biosensorand its clinical application for self-monitoring of urine glucose. Biosens Bioelectron,2009,24:1336-1340.
［22］ Lu J, Bu RF, Sun ZL, et al. Comparable efficacy of self-monitoring of quantitative urine glucose with self-monitoring of blood glucose on glycaemic control in non-insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract,2011,93:179-186.
［23］ Icks A, Haastert B, Gandjour A, et al. Cost-effectiveness analysis of different screening procedures for type 2 diabetes: the KORA Survey 2000. Diabetes Care,2004,27: 2120-2128.
［24］ Sinnott M, Carr BM, Walsh C, et al. Combination of FINDRISC and fasting plasma glucose (FPG) in screening for type 2 diabetes in an Irish population: the type 2 diabetes mellitus and vascular health initiative (DMVHI). Diabetologia,2011,54 Suppl1:S1-542.
［25］ Heianza Y, Hara S, Arase Y, et al. HbA1c 5.7%-6.4% and impaired fasting plasma glucose for diagnosis of prediabetes and risk of progression to diabetes in Japan (TOPICS 3): a longitudinal cohort study. Lancet,2011,378:147-155.
［26］ Monnier VM, Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins. Science,1981,211:491-493.
［27］ Lyons TJ, Basu A. Biomarkers in diabetes: hemoglobin A1c, vascular and tissue markers. Transl Res,2012,159:303-312.
［28］ 杨三梅,余锋,王贻坤,等. 晚期糖基化终末产物荧光光谱检测法在糖尿病筛查中的应用研究.激光生物学报,2011,1:116-119.