HDL

山泉

作者简介：
        Steven E. Nissen，医学博士，勒纳大学医学院医学教授，克里兰夫诊所心血管部主任
        Peter Libby，医学博士，哈佛医学院医学教授，布莱根妇女医院心血管科主任

一种可靠的预后标志物

Steven E. Nissen：我是Steven E. Nissen，我将和Peter Libby教授一起讨论高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）这个最近争议非常大的话题。Peter，HDL-C一直是一个相当不错的生物标志物，现在的问题是它是不是一个很好的靶目标呢？

Peter Libby：早期在伯克利研究者做超速离心时，Framingham研究使HDL-C引起了大家的注意。当时我们已经知道，HDL-C是一个非常好的预测心血管风险的生物标志物，它与各种心血管事件的发生率呈反比关系。它与我们在观察性流行病学中发现的危险因素同样可靠。它是一种相当可靠的预测指标。自然的，医药行业和对降低风险感兴趣的我们将HDL-C锁定为靶目标。这也是有争议的地方。

Steven E. Nissen：这曾经是困难的。我的观点是，那些试图调节HDL-C的试验或者试验中使用的药物存在缺陷。虽然结果并不是很有前途，但评判结果尚未出来。由辉瑞公司开发的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Torcetrapib（托彻普），具有一种脱靶毒性。烟酸不是很有效，而且也有很多缺点。这一直是一个问题，但人们仍致力于该药的研究。我们已经做了一些研究。大约十年前我们做了ApoA-1 Milano注射的研究，该研究在缩小冠脉斑块方面表现出了满意的结果。我对正确的药物在正确的试验中起作用的可能性仍然持开放的态度。

Peter Libby：在过去的两年里出现的基因数据你如何看待呢？Sekar Kathiresan策划并组织了一个庞大的合作，他们运用现代遗传学观察HDL作为一个因果危险因子是否有遗传标志物。但他们空手而归。

Steven E. Nissen：我很谨慎地解释这些数据，正如我对有关动脉粥样硬化的动物实验持谨慎态度。我们都遇到过这个问题，其中一些药物在动物身上效果非常好，但对人却没有效果，或者它在动物身上没有效果，但在人身上却有效。这些遗传研究并没有改变HDL的命运。我对这一点持开放的态度。药物是复杂的，它们通过复杂的机制来起作用。我相信，我们所要做的就是在精心设计的临床试验中验证这些假说，这些试验必须严格实施：药物是纯净的，不像托彻普，并且没有脱靶毒性。

烟酸怎么样？

Peter Libby：对于烟酸和拉罗皮兰的联合使用，我从来没有见过像HPS2-THRIVE研究报告中那样的不良反应列表，在表中所有列出的不良反应都有一个阳性P值指向不利的一面。

Steven E. Nissen：确实如此，但我们不知道是烟酸还是拉罗皮兰导致了这种结果。这不仅仅是烟酸的单一研究，而是烟酸与前列腺素D抑制剂联合的研究。我吸取了教训，万络（罗非昔布）与前列腺素是不容易混淆的。现在的问题是，究竟有多少成分是烟酸以及多少成分是拉罗皮兰在起作用？研究本身也存在问题。纳入的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在63mg/fL，HDL-C水平在44mg/fL。Peter，你最后一次给LDL-C是63 mg/fL、HDL-C是44 mg/fL的患者使用烟酸是什么时候？

Peter Libby：我认为对低HDL-C和高Lp（a）的患者烟酸还是可用的，因为我们没有太多其他的选在，尽管还有一线希望。当我看到不良反应，这对我们而言是一个真正的教训，我便停止使用它了。受到生物标志物和他汀类药物时代之前研究（如冠心病药物治疗方案）的影响，我给我的患者使用烟酸。这需要一个坚定的患者和医生合作，因为它有令人不安的副作用，如皮肤瘙痒。我停用它，是因为一项20000人的研究指出这种药物（至少是联合用药）对人有害。

未满足的需求：高Lp（a）水平

Steven E. Nissen：退回到原来的话题，我们可以得出以下几点。HPS2-THRIVE研究是有缺陷的，们研究了错误的人群。这不是一个好的研究，AIM-HIGH研究效能不足。我不给人们使用烟酸。患者的Lp（a）在200mg/fL时，你怎么处理呢？

Peter Libby：我在等待PCSK9和anacetrapib研究的结果。你可以介绍一下evacetrapib的有关情况。降低Lp（a）是一个不能满足的医疗需求。我们都关心家族性高脂蛋白（a）水平和过早发生的冠心病。但我们不知道除了给患者使用他汀类药物来降低LDL-C水平之外，还能为他们做些什么。

Steven E. Nissen：我已经采取了一种更为谨慎的方法来使患者脱离烟酸。如果有些患者使用烟酸效果好并且能够耐受（根据一开始使用烟酸的原因），我将使一些患者停止使用烟酸。我仅对很少的患者使用该药物，但我担心试验的质量。

Peter Libby：所以你是“不开始不停止”派的？

Steven E. Nissen：是的。当试验存在致命缺陷时这是非常困难的。这项研究中共有11000例来自中国的患者。多年来我已经认识到，如果你给亚洲血统的人使用烟酸，他们会出现可怕的潮红，将不会继续用药。其中一个问题是，什么是依从性？如果该药有效的话其不良反应可能被耐受。这里值得关注的是，这项研究注定要失败，因为他们研究的是低LDL/高HDL的人群，一个从没有使用过烟酸的人群。

甘油三酯和高密度脂蛋白：我们倒退了吗？

Peter Libby：你如何看待最近关于甘油三酯和作为因果危险因子的载脂蛋白C3的基因和流行病学数据？我们被误导，我们为了HDL-C而调整甘油三酯，并说甘油三酯并不是一个因果关系的危险因子，因为一旦我们调整了HDL，风险便消失了？你认为我们倒退了吗？

Steven E. Nissen：这个问题比较棘手的原因是甘油三酯和HDL之间的这种亲密的反比关系，我们可能会谈论同样的现象。这也是我不能肯定我们找不到一个治疗方法的原因之一。如果你有一个治疗方法能够降低甘油三酯和升高HDL-C，你会怎么办？这种方法有效吗？这种联合用药有益吗？我希望从严谨、精心设计的临床试验中获得答案，这些能够在正确的群体中问出正确的问题。我很失望，就像贝特试验使我已经失望了一样。有一类的药物能够升高一点HDL-C，并显著降低甘油三酯。

Steven E. Nissen：但是吉非贝齐研究（VA-HIT和Helsinki Heart）表明了该药的益处。

血脂异常的界值范围提高了

Peter Libby：这些研究都是源自前他汀类药物时代。我们都参与了这些试验，患者在开始时使用了大剂量的他汀类药物。你觉得这个范围太高吗？

Steven E. Nissen：范围已经被提高了，而对于医药行业，关于我们需要找出降低甘油三酯和升高LDL是否有利的研究非常多。我正在做与Evacetrapib相关的研究，纳入了12000例患者。Evacetrapib是一个非常纯净的药物。它没有像anacetrapib这么长的生物半衰期，所以让我非常鼓舞的是，它不会有2-4年的后遗负担。我们在这里有两个目标。不要忘了我们有多个正在进行的关于HDL-C注射治疗的研究，仍处于开发阶段。这些试验有一定的希望，但评判结果尚未出来。

Peter Libby：我们认为有必要去做严格的大规模临床终点试验。做生物标志物的研究，但不要迫不及待地开始终点试验，因为一切还得实践证明。

Steven E. Nissen：没错。我们曾经对HDL-C有点争议。我们常常意见一致，但并非总是如此，可能有不同的观点。感谢您和我一起讨论这个有趣的话题，这个话题在未来几年还会有争议，直到我们当前正在进行的试验产生结果。