血浆同型半胱氨酸水平与脑大动脉粥样硬化性病变的相关性分析 ...

不才

                                                                                        王桂红1 王拥军1 何耀3 姜卫剑2 杜彬2 金曼2
                    1.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，2.急诊介入科；3.解放军总医院老年医学研究所
       【摘要】目的  探讨血浆总同型半胱氨酸(Hcy)水平与脑大动脉粥样硬化性病变的相关性。方法  对行数字减影血管造影(DsA)的276例缺血性脑卒中患者进行分组，具有颅内外大动脉粥样硬化性狭窄(至少1支血管狭窄率>50％)的224例患者为狭窄组，无狭窄或轻度狭窄(狭窄率≤50％)患者52例为对照组。对两组患者血浆总Hcy水平及脑卒中的常规危险因素如年龄、性别、高血压、糖尿病、长期吸烟、长期饮酒、血甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白水平等进行了分析。结果  脑大动脉粥样硬化性狭窄组血浆Hcy升高的比例明显大于对照组(分别为38.8％及15.4％；OR 3.49，95％CI 1.57～7.77，P=0.001)。多元逐步logistic回归分析发现，血浆Hcy水平升高是脑大动脉粥样硬化性狭窄独立的危险因子(OR=4.10，95％CI：1.80～9.32，P=0.001)。血浆Hcy升高与高血压、高龄及HDL降低合并存在时，其发生脑大动脉粥样硬化性狭窄的风险性增加(OR值分别4.89、4.79和10.46)。结论  来自DSA的结果提示，血浆Hcy水平升高是脑大动脉粥样硬化性病变独立且强烈的危险因子；与其他危险因子并存，发生脑大动脉粥样硬化性病变的风险性增加。
       【关键词】高半胱氨酸；颅内动脉硬化

       在中国，卒中已跃居为死亡的第二位原因及致残的第一位原因。大动脉粥样硬化性病变所致的脑卒中约占缺血性卒中的20％～40％，该型卒中可以通过药物、介入或外科治疗等进行干预，是干预手段最多、临床疗效也最好的一类缺血性脑血管病。许多研究提示，血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高与大动脉粥样硬化性病变有关，包括缺血性心脏病、脑卒中及外周动脉闭塞性病变。Hcy水平升高与颈动脉粥样硬化性病变也具有相关性，但与脑大动脉粥样硬化性病变(包括颅内动脉)的相关性尚不明确。本研究旨在调查血浆Hcy水平与血管造影确定的脑大动脉(包括颅外及颅内)粥样硬化性病变的相关性，确定Hcy升高是否是脑大动脉粥样硬化性病变的独立危险因子。
资料与方法
一、一般资料
       选自2002年12月至2003年12月行数字减影血管造影检查(DSA)成年(>18岁)缺血性脑血管病患者。脑动脉粥样硬化性狭窄的诊断标准：(1)DSA显示脑动脉呈偏心性狭窄且狭窄程度>50％，(2)至少存在1个脑血管病的危险因素。脑大动脉包括：颅外颈总动脉、颈内动脉的颅外段及颅内段、椎动脉的颅外段及颅内段、锁骨下动脉的近段、大脑中动脉M1段及基底动脉。排除标准：心源性病变所致的脑栓塞、颅内感染、大动脉炎性病变、夹层动脉瘤及肌纤维发育不良等所致的脑动脉狭窄，共有276例缺血性脑血管病患者进入该项研究。由神经科医师对相关的临床常规检查数据进行整理，包括一般项目(年龄、性别、发病日期、入院日期、临床症状、最终诊断)、辅助检查(心电图、超声心动图、影像学检查)、血液学检查(如血常规、生化全套、凝血项、血浆Hcy)、既往病史(如高血压、糖尿病、心脏病、高血脂及卒中史等)及个人史(吸烟、饮酒、规律运动、工作性质等)项目。276例患者中，短暂性脑缺血发作(TIAs)患者163例，脑梗死患者113例。男性73.2％。平均年龄(53.8±13.3)岁。
       常见危险因素的定义：高血压及糖尿病根据既往病史及该次住院的最后诊断确定；甘油三酯(TG)>1.7mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)<1.0mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)>3.1 mmoL/L。以上三项血脂任何一项的异常均考虑为脂代谢异常。纤维蛋白原>4.0g/L，同型半胱氨酸>15.0 umoL/L。长期吸烟定义为每天平均>10支，连续5年以上。长期饮酒史定义每天饮酒平均>100 g白酒，连续5年以上。
二、方法
       1．血浆Hcy浓度的测量方法：空腹血2 ml 分离血浆后立即检测。应用英国Drew公司Ds30 Hcy检测仪，检测方法为高压液相法，所用试剂由英国Drew公司提供，正常值<15 umoL/L。血浆Hcy检测由不了解患者情况的检验科医生完成。
       2．脑大动脉粥样硬化性狭窄的检测及分组：应用DSA仪进行主动脉弓及全脑血管造影检查。观察动脉：颅外动脉包括颈总动脉、颈内动脉、椎动脉的颅外段及锁骨下动脉。颅内动脉包括颈内动脉的颅内段、大脑中动脉M1段、椎动脉颅内段及基底动脉。狭窄的测量方法按照北美症状性颈动脉狭窄试验法计算狭窄率，狭窄程度评估由神经介入科医生完成。脑动脉粥样硬化性病变的程度分级包括：正常、轻度狭窄(<49％)、中度狭窄(50％~69％)、重度狭窄(70％～99％)及闭塞，分别对不同动脉的病变进行评定。在本研究中，以损伤最严重的动脉作为分组的目标动脉。将276例缺血性脑血管病患者分成两组，狭窄程度>50％及闭塞者构成狭窄组，共224例，男75.4％，青年患者(18~44岁)占25％，中年患者(45~59岁)占37.7％，老年患者(≥60岁)占37.9％；轻度狭窄(狭窄程度≤50％)及无狭窄者52例为对照组，男性63.5％，青年占25.0％，中年占42.3％，老年占32.7％。两组的年龄(P=0.733)及性别(P=0.085)无统计学意义。
       3．统计学方法：应用SPSS 10.0对数据进行分析。单变量的计数资料采用卡方检验分析，计量资料采用两组t 检验分析。确定脑动脉粥样硬化性病变的独立危险因子采用多元逐步logistic回归分析。
结果
       1．狭窄组与对照组间的血浆Hcy水平的比较：狭窄组和对照组血浆Hcy的平均水平分别为(18.85±18.07)umoL/L及(14.07±12.01)umoL/L，差异有统计学意义(两组t 检验，P=0.045)；血浆Hcy升高的比例分别为38.8％和15.4％，OR为3.49，95％CI 为1.57~7.77，P<0.001，差异有统计学意义。
       2．血浆Hcy水平与脑大动脉粥样硬化性狭窄的相关性分析：分别将Hcy及其他脑血管病的危险因素如性别、年龄、TG、LDL、HDL、纤维蛋白原、高血压史、糖尿病史、长期吸烟及饮酒史等带人多元逐步logistic回归分析中，发现在排除其他危险因素的影响后，血浆Hcy水平升高仍然是脑大动脉狭窄的独立危险因子(表1)。

       3．血浆Hcy水平升高与其他危险因素并存与脑大动脉粥样硬化性病变的相关性分析：将患者分为正常血压组及高血压组，按Hcy水平分正常组及升高组。二个指标中均正常者为0组，单纯Hcy升高者为1组，单纯高血压者为2组，高血压与Hcy升高并存者为3组。与。组相比，单纯Hcy升高(1组)、单纯高血压(2组)、高血压与Hcy升高并存组(3组)发生脑动脉狭窄的OR值及95％CI分别为2.39(0.82～6.93)、1.21(0.61～2.40)、4.89(1.58~15.16)。并分析Hcy与年龄(青年组及中老年组)、吸烟、LDL升高及HDL降低等危险因素并存发生脑动脉狭窄的风险性(表2)。

讨论
       在这项研究中，我们应用金标准DSA检查作为诊断脑大动脉粥样硬化性狭窄的手段。依据DSA显示是否存在颅内、颅外大动脉粥样硬化性狭窄将276例缺血性脑血管病患者分成狭窄组及对照组，对两组患者进行了血浆Hcy水平的分析。结果发现，与对照组缺血性脑血管病患者相比，具有脑大动脉粥样硬化性狭窄患者血浆Hcy水平及升高的比例均明显高于对照组，这个结果与以往的研究结果一致。
       该研究主要目的之一是确定血浆Hcy水平升高是否是脑大动脉粥样硬化性病变的一个独立危险因子。从理论上讲，要确定血浆Hcy水平升高是脑大动脉粥样硬化性病变的独立危险因子，必须排除其他常规危险因子的影响。我们的研究发现，对常见脑血管病危险因子如性别、年龄、TG、HDL、LDL、纤维蛋白原等的水平，高血压、糖尿病、长期吸烟及长期饮酒等进行校正，多元逐步logistic回归结果提示血浆Hcy水平升高仍然是脑大动脉粥样硬化性狭窄的一个独立危险因子(OR 4.10，95％CI 1.80～9.32，P=0.001)。也就是说在排除其他常见脑血管病危险因子的影响后，血浆Hcy水平升高的患者发生大脑动脉粥样硬化性狭窄的危险性是Hcy正常患者的4.10倍。其他指标中，长期吸烟及HDL水平降低也是大脑动脉粥样硬化性狭窄的独立危险因子。
       当血浆Hcy水平升高与其他卒中危险因素并存时，发生脑大动脉粥样硬化性狭窄的风险性继续增加。Malinow等的研究发现，与正常血压相比，高血压患者血浆Hcy浓度与颈动脉内中膜厚度的相关性增强。我们的研究中，血浆Hcy升高合并高血压的患者，发生脑动脉粥样硬化性狭窄的危险性是无高血压的患者的2.05倍(4.89/2.39)，血浆Hcy水平升高的中老年(>46岁)患者发生脑动脉粥样硬化性狭窄的风险性是青年人(18～45岁)的2.75倍(4.79/1.74)。血浆Hcy水平升高的吸烟患者发生脑动脉粥样硬化性狭窄的风险性是不吸烟者的1.28倍(6.34/4.96)；血浆Hcy水平升高与LDL升高的患者发生脑动脉粥样硬化性狭窄的风险性是LDL正常者的1.14倍(3.44/3.01)；血浆Hcy水平升高与HDL降低并存的患者发生脑动脉粥样硬化性狭窄的风险性是HDL正常者的2.98倍(10.46/3.51)。上述结果提示，血浆Hcy水平升高与高血压、年龄及HDL降低等危险因素并存，其发生脑动脉粥样硬化性狭窄的风险性又有1倍以上的增加。因此，全面评估脑动脉粥样硬化性狭窄的危险因素，并给予综合干预，将是非常必要的。
       目前血管造影检查仍然是诊断脑动脉狭窄的金标准，它不但可以清楚地展示颅内、颅外动脉的狭窄，也可以展示无症状狭窄及不同程度的狭窄。因此，对于研究同质的脑大动脉粥样硬化性病变来说，应用这项检查所进行的研究准确性更高。但血管造影存在费用昂贵并可产生介入性损伤的缺点，因此，我们的研究对象主要包括有临床介入治疗价值的TIA及小卒中的患者。病例具有选择性为该研究的局限性。
       我们的研究结果支持血浆Hcy水平升高是缺血性脑血管病患者脑大动脉粥样硬化性病变的独立危险因子，与其他危险因素并存(如高血压、年龄及HDL降低)，可使脑动脉粥样硬化性病变的发生率大大增加。但是，降低血浆Hcy的水平如服用叶酸、VitB6及VitB12是否能降低缺血性事件的发生率，进而能有效预防脑卒中还不清楚。应进一步进行大样本的临床研究确定血浆Hcy的水平降低对脑动脉粥样硬化性狭窄及脑卒中预后的影响。
                                                                                                                                        编辑：范伟伟