维生素D与2型糖尿病的临床研究进展

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                                                               华中科技大学附属协和医院内分泌     张利莉 综述； 袁莉 审校
       摘要：研究发现维生素D与2型糖尿病的发生关系密切。低维生素D血症的人群中2型糖尿病的发病率明显增高。其机制可能是低维生素D抑制胰岛素的合成和分泌，加重胰岛素抵抗而导致糖尿病的发生发展。适当补充维生素D可以增加胰岛素的敏感性，降低血糖及减少糖尿病心血管并发症。
       关键词：维生素D；2型糖尿病；胰岛素抵抗

       大量临床研究提示，维生素D除了其传统的钙磷调节作用外，与糖代谢关系密切，本文将综述维生素D与2型糖尿病的一些新的临床研究进展。
1 维生素D的概述
       维生素D属于脂溶性的类固醇衍生物，其家族中以麦角钙化醇和胆钙化醇最为重要，两者的生理学功能基本相同。在人的皮下脂肪组织生理性含有7脱氢胆固醇，亦就是维生素D3原，经过阳光紫外线照射转变成胆钙化醇，后者再经肝肾组织内羟基化酶作用后才呈现活性维生素D3，其主要的传统作用为调节钙磷代谢。近来发现维生素D还参与炎性反应、免疫、糖脂代谢等病理生理过程。
2 维生素D与2型糖尿病的发生
       大样本临床研究表明，血清维生素D的水平与2型糖尿病的发病呈负相关。与血维生素D水平低的人群相比，血维生素D水平高的人群患2型糖尿病的风险降低，相对危险比为0.06，差异显著[1]。美国护士健康调查研究对83799名非糖尿病人群追踪20年后，其中4843人被诊断为2型糖尿病，结果显示给予维生素D及钙剂2型糖尿病发病的相对危险比为0.87，补充维生素D及钙剂充足的人群与补充较少的人群相比，相对危险比显著降低[2]。有关这方面的具体机制仍待进一步研究，目前主要认为与维生素D可以影响胰岛B细胞功能及加重胰岛素抵抗有关，而胰岛B细胞功能受损及胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。
2．1 维生素D与胰岛B细胞功能
       维生素D可以通过调节胰岛B细胞内的维生素D受体(VDR)以及胰腺组织中的维生素D依赖的钙结合蛋白(DBP)促进B细胞合成和分泌胰岛素。体内外研究均表明，维生素D是生理条件下葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及维持正常糖耐量的必需物质[3]。早在1980年，Norman等[4]学者就发现维生素D缺乏可以抑制大鼠胰岛分泌胰岛素[5]。有学者通过钳夹试验检测126名健康者第1、2时相胰岛素分泌，单因素回归分析结果显示，血维生素D浓度与第1、2相胰岛素分泌呈正相关，差异具有显著性[6]。第1时相胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的一个主要特点，Borissova等[6]给予10例女性2型糖尿病患者胆钙化醇1332 IU/d，1个月后，静脉葡萄糖耐量试验显示患者第1时相胰岛素分泌增加34.3%，说明维生素D缺乏至少部分损坏了胰岛分泌胰岛素的功能，提示及时给予维生素D补充应该成为2型糖尿病众多治疗手段之一[7]。
2．2 维生素D与胰岛素抵抗
       胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个显著特征。目前越来越多的研究发现，维生素D缺乏与胰岛素抵抗呈正相关。来自美国第三次国民健康营养调查的一组数据显示，血维生素D水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关，这种差异存在于西班牙裔美国白人以及墨西哥裔美国人，而在西班牙裔美国黑人此种差异无显著性，推测其原因可能与各种族人群对维生素D的敏感性不同有关[8]。最近一个双盲随机对照研究分析了314名高加索老人(≥65岁)在给予补充钙剂和维生素D，3年后其血糖及HOMA-IR 的改善情况，结果显示，92例空腹血糖调节受损的患者中补充钙剂和维生素D，随访3年后空腹血糖升高的幅度平均为0.02 mmol/L，明显低于对照组(0.34 mmol/L)，而且干预组HOMA-IR 增高的幅度亦明显低于对照组(0.05比0.91)，此差异在其余血糖正常的222名研究对象中并不具有显著性。这一研究提示在伴有空腹血糖调节受损的老年人群中，补充维生素D及钙剂可以改善胰岛素敏感性[9]。
3 维生素D与2型糖尿病的危险因素
3．1 维生素D与肥胖
       有研究显示，肥胖患者发生低维生素D血症或维生素D缺乏的机率增高[9-10]，这可能是肥胖患者发生胰岛素抵抗、代谢综合征的机率大大增加的原因[11]。维生素D在血脂代谢中起重要的作用，Zemel 等[12]报道，在人脂肪细胞加入维生素D可以增加脂肪细胞内钙离子水平，从而增加脂肪酸合成酶的活性并且抑制脂解，提示维生素D可以促进脂肪细胞的储脂作用。血维生素D水平降低常常伴有明显的脂代谢紊乱，尤其是高胆固醇高低密度脂蛋白血症。John等[11]对170名孟加拉人的研究发现，血维生素D浓度与血浆载脂蛋白A-I呈正相关，低维生素D血症患者其血浆载脂蛋白A-I明显降低，而血浆载脂蛋白A-I是转运清除外周组织中胆固醇的重要载脂蛋白，循环中胆固醇水平增高则明显增加了2型糖尿病大血管并发症的发生[12]。
3．2 维生素D与高血压病
       一项大规模的前瞻性调查研究发现，维生素D水平与中老年妇女高血压的发病呈负相关[13]。Judd等[14]通过对美国第3次国家健康营养调查中的一组资料分析研究血维生素D与收缩压的关系，发现低维生素D血症与高收缩压明显相关，尽管这一差异在调整年龄因素后不具显著性，但是血维生素D水平大于80 nmol/L的人群比小于50 nmol/L的人群收缩压低20%，差异有统计学意义。另有研究发现维生素D有负调肾素血管紧张素系统的作用[15]。维生素D可以降低肾素的基因表达[16]。低维生素D血症可引起肾素血管紧张素Ⅱ表达上调，从而引起血压增高。而肾素血管紧张素系统的激活又可以与胰岛素信号传导通路发生交互对话，从而导致或加重胰岛素抵抗。
4 维生素D与糖尿病并发症
       近来有研究证明维生素D与心血管疾病的发生明显相关[17-18]。而心血管系统受损亦是糖尿病大血管并发症的一个重要表现。有学者通过对459例2型糖尿病患者心血管疾病发病率的分析显示，糖尿病患者维生素D缺乏的比例明显增高，伴有维生素D缺乏的糖尿病患者较不伴有维生素D缺乏的糖尿病患者心血管并发症发病率更高，具体表现为前组患者血甘油三酯、糖化血红蛋白、纤维蛋白原及炎性因子C反应蛋白等指标更高，应用胰岛素、降脂药及抗血小板聚集药的人数比例更高，均具有显著性差异[19]。另有Chonchol 等[20]学者研究发现伴有轻微肾功能不全的2型糖尿病患者，其心血管疾病的发病率与其血维生素D水平呈负相关，低维生素D血症是该人群心血管疾病发病的独立危险因子。故补充维生素D可以改善糖尿病患者心血
管疾病的发病率。
       综上所述，目前研究发现维生素D在2型糖尿病的发生发展中起重要作用。维生素D缺乏不仅可以使胰岛B细胞功能紊乱、加重胰岛素抵抗，而且可以增加糖尿病心血管并发症的发病率。适当补充维生素D并使其维持有效的血浓度是一个简单而有效的措施，可能给广大的糖尿病心血管疾病患者及危险人群带来更好的生活质量。
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                                                                                                        编辑：范伟伟