肌钙蛋白在稳定型缺血性心脏病诊疗中的应用

司徒凌楚

心肌肌钙蛋白I（cTnI）和心肌肌钙蛋白T（cTnT）是诊断急性心肌梗死（AMI）的基本标志物，因为它们能够提供重要的诊断和预后信息。高敏肌钙蛋白试验可以检测出极低浓度的肌钙蛋白，使我们能够更容易的发现不稳定型冠心病（CAD）。也有一些数据提示，肌钙蛋白评估（特别是高敏肌钙蛋白评估）有助于识别稳定型冠心病患者中的高危群体。

肌钙蛋白生物学简介

心肌损伤后受累组织释放的心肌肌钙蛋白（以下称肌钙蛋白）进入血液，且其浓度会不断增加。肌钙蛋白的释放机制尚有争论，不过我们可以认为释放是由于心肌细胞死亡造成的。cTnT和cTnI主要与肌小节结合，少量游离型cTnT和cTnI的结合并不牢固。不同肌钙蛋白片段可能有不同的生物学活性。稳定型缺血性心脏病（SIHD）患者血液中cTnT和cTnI水平较低可能与冠心病或导致冠心病的并发症有关，高敏肌钙蛋白试验可以更轻松地检测到这些肌钙蛋白。虽然这些物质增加的机制可能涉及细胞凋亡和心肌细胞转化增强，但也可能与心肌劳损、前负荷增加、左心室质量增加、左室重构乃至心肌细胞壁渗透性增加有关。试验无法仅凭血液中的肌钙蛋白来区分缺血性和非缺血性病因。大多数肌钙蛋白试验试图测定肌钙蛋白的主要循环形式。血液中肌钙蛋白自身抗体可导致结果出现假性升高或降低。有报道称，骨骼肌病变患者体内可检测到非心脏来源的cTnT。

肌钙蛋白在SIHD患者的作用

在健康人群中，高敏肌钙蛋白水平较高与冠心病（高血压、吸烟、肥胖等）和结构性心脏病风险因素相关。这预示着患者的长期心衰、心血管死亡以及全因死亡风险升高。这也许就是阴性负荷试验开始时高敏cTnI试验提示肌钙蛋白浓度极低的原因，也可能是胸部不适且高敏cTnI水平极低患者急性心梗阴性预测值超过99%的原因（如这些患者缺乏引发冠心病的并发症）。

肌钙蛋白水平升高者的预后往往较差，但在应用传统方法检测时，大多数SIHD患者血液中肌钙蛋白呈极低水平或探测不到。这可能与冠心病复杂程度或其他并发症有关。但直到现在，尚无研究给出关于这一重要问题的任何解释。应用高敏肌钙蛋白检测方法时，肌钙蛋白浓度较高与广泛、复杂的冠脉粥样硬化相关。在各种给定的肌钙蛋白水平中，女性的高敏肌钙蛋白水平偏低；高敏肌钙蛋白水平较高的预后影响可能与冠脉病变范围及复杂程度相关。近期一项研究应用CTA筛选出了高敏cTnI水平较高的患者，因为这类患者存在更多的非钙化斑块和重塑斑块（remodeled plaque）。这些发现证实了SIHD患者的确存在急性表征（acute-appearing）病变，稳定型疾病患者也有可能发生亚临床急性事件。关于冠心病的病变范围和复杂程度，这些发现可能解释了为何许多研究发现高敏肌钙蛋白水平是SIHD患者的潜在风险预测因子。因此，当研究者评估Heart and Soul 研究受试者的cTnT时，这一方法的预测值得到极大改善。尤其是，最佳预测值并不是第99百分位参考上限（URL），而是一个更低值，提示导致冠心病的各种并发症时有发生。

Omland等人进一步扩展了这些观察结果。最初，他们通过高敏cTnT试验在3679例PEACE试验受试者中评估了生物标志物水平和心血管事件之间的关系（平均随访5.2年）。大部分患者（97.7%）的高敏cTnT水平可以被检测到，他们中仅11.1%超出了第99百分位URL。校正混杂因素后，研究者发现高敏cTnT水平较高与心血管死亡和心衰明显相关，而与MI无关。需要强调的是，超过第99百分位URL的测量值和在正常范围内升高的测量值均预示着不良事件，提示其水平越高，患者的心血管预后越差。PEACE研究人群主要是白人，80%以上患者为男性，所以研究结果应谨慎用于其他人群。随后，作者发现高敏cTnI测量值与PEACE队列中几个附加参数相关。高敏cTnI水平与早期心梗明确相关，而肾功能不全、年龄和性别貌似也与之相关。这些特异的关系提示，尽管这两种高敏肌钙蛋白都是心肌损伤的标志物，但它们也存在生物学上的差异，或许能够提供不同的心肌损伤信号。有趣的是，在这一队列研究中，高敏cTnI也可预测后续的AMI，而高敏cTnT则不能。

HOPE研究通过AccuTnI和一种研究性高敏cTnI检测方法测量了受试者的cTnI水平。除冠心病、卒中、糖尿病或外周血管疾病病史之外，受试者至少携带一种其他危险因素，但4周内未发生过心衰、卒中或AMI；有未控制的高血压或明显肾脏疾病，并且之前未接受过ACEI或维生素E治疗。在这一高危人群中，cTnI浓度超出第99百分位URL的比例不大： AccuTnI检测提示2.4%（95%CI：1.9-3.1），高敏cTnI检测提示24%（95%CI：22.4-25.7）。高敏cTnI水平超过受试者工作特征临界值（6 ng/L）的受试者的主要结局风险增加（由MI、卒中和心血管死亡构成；HR：2.13；95%CI：1.73-2.62），经校正后风险依然升高（HR： 1.38； 95% CI： 1.09-1.76）。受试者工作特征临界值远低于10ng/L的第99百分位URL，作者建议对非急性冠脉综合征（non-ACS）患者进行长期风险分层时应使用不同的临界值。这些结果与之前Zethelius等人的结论一致。在SIHD患者中，高敏cTnT测量值能够识别存在MI、心衰和心血管死亡风险的个体。由于这些研究的受试者是高危稳定型冠心病患者，因此结论不能直接推广至其他类型的缺血性心脏病人群。研究使用了不同的临界值和检测方法，以此强调统一指南的必要性。

Koening等人在1050例稳定型冠心病患者中评估了高敏cTnT对心血管终点的预后价值，平均随访8.1年。受试者中高敏cTnT升高与高龄、高血压或糖尿病病史、更严重的冠心病以及心血管病危险因素相关。与最低四分位浓度相比，最高浓度与复合终点（心血管死亡、非致命性心梗和非致命性卒中）风险升高有关（HR 2.83；95% CI： 1.68-4.79）；但结果可能存在选择性偏倚，因为受试者的预后优于一般人群。

最近一项来自BARI 2D试验的研究测量了2285例合并有2型糖尿病和SIHD患者的基线高敏cTnT浓度。高敏cTnT浓度是心血管死亡、MI或卒中的有效独立预测因子。与随访中高敏cTnT浓度稳定的受试者相比，浓度升高25%的受试者即为风险升高患者。40%受试者的高敏cTnT浓度≥14mg/L（异常浓度），许多学者可能会认为这类人群能够从介入治疗获益。然而，研究者在随机分组中没有观察到血运重建的治疗效果。不幸的是，这是对介入治疗影响的唯一评价，不足以评估血运重建在其他亚组患者中的疗效。年龄和性别也可能影响高敏cTnT的临界值。

高敏肌钙蛋白低值也定义了需要阴性负荷测试的群体。早期的研究发现，负荷测试中高敏cTnI水平可随缺血严重程度的增加而成比例升高。校正运动限制型心绞痛和ST段压低程度之后，高敏cTnI水平升高依然能够预示诱发性心肌缺血。然而，生物标志物水平的升高可能非常微小，缺血与无缺血的标志物参考范围存在明显重叠；这些数据无法通过高敏cTnT试验重现。此外，Sirivardena等人发现所有接受多巴酚丁胺治疗患者的高敏cTnT均有升高。因此，简单地通过高敏肌钙蛋白变化来识别冠心病患者是不可信的。极低值的阴性预测值更可靠。同样应该注意的是，大部分试验中高敏肌钙蛋白联合NT-proBNP的效果优于单个生物标志物方法。

若SIHD患者的高敏肌钙蛋白水平出现变化，医生则应进一步监测患者是否存在ACS。多项研究表明，高敏肌钙蛋白水平升高足以预测此类患者的心源性死亡及全因死亡，但仍未找到适当的治疗方法。

结论

SIHD患者会出现长期的心肌肌钙蛋白升高，而这些升高都代表着风险的增加。高敏肌钙蛋白水平较高与冠状动脉粥样硬化程度和复杂性相关；仅参考第99百分位URL会明显低估这一方法的预测价值。重要的是，SIHD患者高敏肌钙蛋白水平的改变提示应进一步监测ACS，并划分出高危群体。仍需通过进一步研究来明确对此类患者的治疗方法。联合检测利钠肽水平能够明显改善此类方法预测的准确性。在将该策略应用于临床之前，仍需要进行额外的基础及人群研究。