维生素D与妊娠期糖尿病

Q伯爵

作者：王薇，杨慧霞
单位：北京大学第一医院妇产科

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠期发生的不同程度的糖代谢异常[1]。国内外关于GDM的诊断标准一直存在争议。2014年8月，中华医学会妇产科分会产科学组和中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组发表了《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[1]，以指导临床实践。尽管诊断标准不尽相同，全球流行病学调查均显示GDM的发病率正不断攀升。我国13家医院2010年1月至2012年2月的调查数据显示，我国GDM的患病率为17.5%[2]。近年来维生素D与GDM的关系引起了广泛关注。动物研究提示，维生素D可促进胰腺外分泌作用，并可改善胰岛素抵抗。也有临床研究提示，维生素D缺乏与β细胞功能不良有关[3]。维生素D可以从食物中获取，容易补充。如果证实维生素D可以预防或改善GDM患者的妊娠结局，则可通过补充维生素D对高危孕妇进行干预[4]。现对维生素D的生理作用以及维生素D与GDM的相关研究进展进行综述。

一、维生素D缺乏的诊断

人体内自然存在的维生素D是维生素D3，可从动物性食物中获取，或由皮肤在紫外线作用下合成。维生素D2存在于植物中，也是大多数维生素补充制剂的成分。维生素D2和D3均需2次羟化才能具备生理活性。维生素D在肝脏完成第一次羟化，产生中间产物25–羟维生素D。25–羟维生素D很稳定，故可以通过测定25–羟维生素D水平评价体内维生素D的含量。维生素D的第二次羟化发生在肾脏，产生活化产物1,25–二羟维生素D。这一过程受钙、磷和甲状旁腺素调节。1,25–二羟维生素D可与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合，调控基因表达[5]。

多数文献将维生素D缺乏定义为血清25–羟维生素D水平<50 nmol/L（20 ng/ml），维生素D不足为≥50~<75 nmol/L，维生素D充足为≥75 nmol/L（30 ng/ml）。维生素D中毒指血清25–羟维生素D水平>374 nmol/L（150 ng/ml）[5]。也有文献将维生素D缺乏定义为血清25–羟维生素D水平<25 nmo/L（10 ng/ml），维生素D不足为≥25~<50 nmol/L，维生素D充足为≥50 nmol/L（20 ng/ml）[6]。目前暂未有研究表明妊娠期维生素D缺乏的诊断标准应不同于非妊娠期。故如无特殊说明，本文中维生素D缺乏指血清25–羟维生素D水平<50 nmol/L（20 ng/ml）。

人群中普遍存在维生素D缺乏，而孕妇更易出现维生素D缺乏，尤其是高风险孕妇（如素食者、高纬度地区居民、应用防晒或御寒衣物者及肤色深者等）[7,8,9]。我国近年来也有较多关于妊娠期维生素D缺乏现状调查的报道。上海一项针对1 695例妊娠早期孕妇的调查显示，1 162例（68.5%）孕妇维生素D缺乏，372例（21.9%）维生素D不足[10]。对杭州地区499例妊娠晚期孕妇的研究显示，88%的孕妇维生素D缺乏，血清25–羟维生素D平均水平为（33.0±13.4）nmol/L[11]。沈阳地区的一项研究观察了50例未补充维生素D的孕妇妊娠期血清25–羟维生素D水平的变化，结果显示，受试者妊娠早、中、晚期维生素D缺乏的比例相当高（分别为96%、78%和76%）[12]。

二、维生素D与GDM的关系

VDR不仅仅存在于骨骼组织，也广泛存在于神经系统、乳腺、前列腺、结肠等组织中[6]。1,25–二羟维生素D直接或间接调控了200余个基因片段，包括调控细胞增殖、凋亡和血管形成的基因。因此学者们对维生素D的作用进行了更广泛的研究。近期研究成果显示，维生素D可能具有预防、治疗癌症和一些自身免疫疾病（如1型糖尿病）的作用。其中引人注意的是，维生素D缺乏与不同类型的代谢综合征相关[5,13]。动物研究已经证实，维生素D可影响胰岛素的合成、分泌和作用[14,15]，这启发了对2型糖尿病与维生素D关系的研究。已有研究提示，合理的维生素D水平可能改善2型糖尿病患者的糖代谢[16]。

1.妊娠早期25–羟维生素D水平与GDM的关系：

目前关于妊娠早期25–羟维生素D水平与GDM的关系仍存在争议。2011年一项研究对比了英国90例GDM孕妇和158例正常血糖孕妇（对照组）妊娠早期血清25–羟维生素D水平，结果显示，GDM组与对照组25–羟维生素D水平差异无统计学意义（分别为47.25 nmol/L和47.5 nmol/L，P=0.874）；排除混杂因素后，2组差异仍无统计学意义。该研究认为，妊娠早期25–羟维生素D水平与GDM发病无关[17]。Baker等[18]的研究也有相同的结果。该研究追踪了4 225例美国孕妇，其中60例妊娠24~28周诊断为GDM，以配对的120例血糖正常孕妇为对照。利用妊娠早期唐氏综合征筛查时采集的血标本，比较2组妊娠早期血清25–羟维生素D水平。结果显示，所有孕妇25–羟维生素D水平平均为89 nmol/L（第25和75百分位数分别为73和106 nmol/L），GDM组与对照组维生素D缺乏的发生率分别为8.3%（5/60）和6.7%（8/120），差异无统计学意义（P=0.90）。该研究同时表明，相对于维生素D充足的孕妇，维生素D缺乏的孕妇发生GDM的OR值为1.25（95%CI：0.39~4.05），差异无统计学意义。排除孕妇年龄、体重指数、孕周、季节，以及有无医疗保险等影响因素后，差异仍无统计学意义。此研究也认为妊娠早期25–羟维生素D水平与GDM发病无关。但该研究中，孕妇维生素D缺乏的发生率为7.2%[18]，远低于美国大型流行病学调查的结果（33%）[19]。这可能是因为该研究中，88%的受试者有私人保险，这类人群可能更注重妊娠期营养和户外运动，维生素D水平较高[18]。但该研究并未统计受试者妊娠期维生素D补充情况和户外运动情况，故无法纳入这2项因素进行研究。

上述2项研究均提示妊娠早期较低水平25–羟维生素D与GDM发病无关，但均有局限性[17,18]。Lacroix等[20]的一项前瞻性队列研究提出，妊娠早期维生素D缺乏会增加孕妇患GDM的风险。该研究纳入了655例加拿大孕妇，分别采集妊娠早期（妊娠6~13周）和妊娠中期[妊娠24~28周行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）]的血标本，检测妊娠早期25–羟维生素D水平及妊娠中期OGTT结果和胰岛素抵抗水平[稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment–insulin resistance，HOMA–IR）、胰岛β细胞功能、胰岛素敏感指数（Matsuda指数）、胰岛素分泌和胰岛素分泌敏感指数–2]。尽管约一半孕妇妊娠期常规补充维生素D，但孕妇25–羟维生素D的整体平均水平仍不足[（63.0±18.8）nmol/L]，共有26.7%的孕妇维生素D缺乏。655例孕妇中，54例孕妇诊断为GDM，GDM孕妇25–羟维生素D水平低于血糖正常孕妇[分别为（57.5±17.2）和（63.5±18.9）nmol/L，P=0.03]。分析显示，妊娠早期25–羟维生素D水平较低的孕妇发生GDM的风险增高[25–羟维生素D水平每降低1个标准差（18.82 nmol/L），OR=1.37（95%CI：1.04~1.81），P=0.03]。在校正了影响25–羟维生素D的因素和GDM高危因素后，差异仍有统计学意义（OR=1.48，95%CI：1.03~2.12，P=0.04）。同时，研究还表明，妊娠早期25–羟维生素D水平较低与HOMA–IR升高及Mastuda指数和胰岛素分泌指数–2降低相关，从而认为，妊娠早期维生素D缺乏是GDM的独立危险因素，且与妊娠中期胰岛素抵抗的发生相关。此研究为大型前瞻性队列研究，较全面地考虑了可能影响25–羟维生素D水平的混杂因素，包括肤色、运动、旅行、口服维生素D和饮食等，更具有说服力。

2.妊娠中、晚期25–羟维生素D水平与GDM的关系：

目前已有较多关于妊娠中、晚期25–羟维生素D水平与GDM关系的研究[21,22,23,24,25,26]。一项研究对265例有GDM高风险的澳大利亚孕妇进行了OGTT，结果显示，妊娠中期25–羟维生素D水平与空腹血糖水平成反比[21]。随后出现了大量探讨妊娠中、晚期25–羟维生素D水平与GDM关系的临床研究。一项研究观察了伊朗54例GDM、39例糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）和111例正常孕妇妊娠24~28周时25–羟维生素D水平。结果显示，78%的孕妇存在维生素D缺乏，GDM和IGT孕妇的25–羟维生素D水平明显低于正常孕妇（分别为24、17和32 nmol/L，P=0.001）。GDM孕妇出现严重维生素D缺乏，即25–羟维生素D<37.7 nmol/L的风险为血糖正常孕妇的2.7倍[22]。研究显示，北京地区孕妇普遍缺乏维生素D，妊娠26~28周GDM患者和正常孕妇25–羟维生素D平均水平分别为22.39（17.67~29.38）和25.86（19.09~34.88）nmol/L。GDM孕妇妊娠26~28周发生维生素D缺乏的风险是正常孕妇的1.8倍[23]。该研究还发现，GDM患者25–羟维生素D水平与糖化血红蛋白（hemoglobin，Hb）A1c呈负相关（β=–0.171，P=0.036）。在维生素D缺乏的孕妇中，严重胰岛素抵抗（HOMA–IR≥3）者明显多于维生素D不足或维生素D充足的孕妇（18.3%与7.8%，P=0.041）。2项研究均提示，GDM患者发生维生素D缺乏的风险高于正常孕妇，且维生素D缺乏可能与胰岛素抵抗和糖代谢异常相关。一项研究观察了147例澳大利亚GDM孕妇妊娠晚期25–羟维生素D水平和糖化血红蛋白的关系。结果发现，对纳入的所有GDM患者补充维生素D 400~500 IU/d后，仍有41%的患者发生维生素D缺乏，提示妊娠晚期25–羟维生素D水平与空腹血糖、OGTT 2 h血糖和妊娠晚期log（HbA1c）值呈负相关[24]。去除偏值（HbA1c>7%或<5%）后，差异仍有统计学意义。多因素分析显示，25–羟维生素D水平较低低是OGTT结果异常和妊娠晚期HbA1c升高的独立危险因素。

25–羟维生素D水平受多种因素影响。上述各项研究均考虑了肤色和光照时间等因素，但均未详细记录受试者运动和饮食情况，可能导致偏倚。Burris等[25]对1 314例美国孕妇的研究中，将饮食和运动因素充分纳入研究。结果显示，在糖代谢正常、OGTT一项异常和GDM孕妇中，维生素D严重缺乏（25–羟维生素D<25 nmol/L）的发生率分别为4.0%、5.7%和13.2%。考虑季节、体重指数、妊娠期体重增长、饮食、运动时间等因素后，25–羟维生素D<25 nmol/L的孕妇患GDM的OR值为2.2（95%CI：0.8~5.5）。

以上研究都认为GDM孕妇发生维生素D缺乏的风险更高，但这些研究中25–羟维生素D水平都是与OGTT同时测定的。因此时已经发生GDM，故无法明确维生素D水平与GDM发病的关系。Zhang等[26]的研究纳入953例妊娠<20周的美国孕妇，其中57例为GDM患者。研究同时按照1∶2选取114例血糖正常孕妇为对照，比较2组发生GDM前（妊娠16周）的血清25–羟维生素D水平。结果显示，GDM发病前25–羟维生素D水平低于对照组（分别为60.5和75.3 nmol/L），而在考虑孕妇年龄、2型糖尿病家族史、人种和妊娠前体重指数等因素后，差异仍有统计学意义。该研究的GDM组中，33%的孕妇存在维生素D缺乏，即25–羟维生素D水平<25 nmol/L，而对照组仅有14%。缺乏维生素D的孕妇妊娠24~28周发生GDM的风险是正常孕妇的2.66倍（95%CI：1.01~7.02）。该研究还发现，25–羟维生素D水平每下降12.5 nmol/L，孕妇患GDM的风险相应增加1.29倍（95%CI：1.05~1.60）。该研究提示，在GDM发病之前存在维生素D缺乏会使孕妇患GDM的风险增高。但该研究也有局限性，即仅测定了妊娠16周的25–羟维生素D水平，并不能代表整个妊娠期的水平。孕妇通常在妊娠24~28周才进行OGTT评价糖代谢情况，但部分孕妇可能在妊娠16周时已出现糖代谢异常。

Wei等[27]对2012年10月以前发表的12篇关于维生素D缺乏和GDM的研究进行了分析（共计5 615例孕妇），结果显示，维生素D缺乏的孕妇患GDM的风险高于正常孕妇（OR=1.38，95%CI：1.12~1.70）。对2012年8月以前发表的10篇观察性研究进行meta分析显示，维生素D不足的孕妇患GDM的加权平均OR值为1.49（95%CI：1.18~1.88）[28]。该meta分析还对纳入文献进行了分层分析，纠正了一些因素的影响，如国家（发展中或发达国家）、维生素D缺乏的定义（<50或<75 nmol/L）、孕周（<16或≥16周）、研究类型（病例对照研究或其他）和25–羟维生素D测定方法等。结果显示，在不同的分层分析中，加权平均OR值没有明显变化。不过需要注意的是，这2篇meta分析纳入的研究均为观察性研究，易受混杂因素，如人种、实验室以及测定25–羟维生素D孕周等的影响。而且这些meta分析仍无法明确维生素D的缺乏与GDM发病间的因果关系。

三、维生素D治疗的效果评价

国际多数权威机构建议妊娠期常规补充维生素D，但关于补充剂量，意见不尽相同[29,30]。美国国家医学院食物与营养委员会建议妊娠期和哺乳期常规补充维生素D 600 IU/d[29]。美国妇产科医师学会指出，目前尚缺乏证据支持对所有孕妇筛查维生素D缺乏症[31]。多数专家认为，如妊娠期发现维生素D缺乏，可补充维生素D 1 000~2 000 IU/d，妊娠期或哺乳期补充维生素D的最大安全剂量是4 000 IU/d[29]。但妊娠期补充大剂量维生素D的安全性仍有待进一步研究。关于补充维生素D的目标，即妊娠期血清25–羟维生素D的合理水平，目前尚未形成共识。目前多数研究推荐，血清25–羟维生素D水平应≥50 nmol/L（20 ng/ml）[5,32]，而部分专家建议这一水平应≥80 nmol/L（32 ng/ml），以保持甲状旁腺激素和维生素D的正常活性，维持骨密度正常[33]。

1.维生素D治疗对GDM患者的效果评价：

近年来，维生素D缺乏与GDM关系的大量临床研究引起了研究者对维生素D治疗的兴趣。20世纪90年代的几项动物研究表明，补充维生素D可改善鼠类体内胰岛素分泌和糖代谢情况[14,15]。更振奋人心的是，一些小规模随机对照研究提示，妊娠期补充维生素D可以缓解胰岛素抵抗[34,35]。那么GDM患者是否可以得益于维生素D治疗？

2013年伊朗进行的一项随机对照研究探讨了维生素D治疗对GDM患者的作用[36]。该研究纳入了54例不需胰岛素治疗的GDM患者，分为研究组和对照组。研究组在入组当天和第21天口服维生素D3（剂量均为50 000 IU）。对照组同时给予安慰剂。在入组当天和用药后第9周抽取空腹血，测定代谢、炎症相关指标，对比2组干预前后的结果。结果显示，研究组用药后第9周血清25–羟维生素D水平明显高于入组时，空腹血糖、胰岛素和HOMA–IR、总胆固醇和低密度脂蛋白均显著降低，2组炎性因子（如C–反应蛋白等）水平差异无统计学意义。该研究提示，对GDM患者进行维生素D治疗可改善患者糖、脂代谢，但对炎性反应和氧化应激过程没有明显影响。由于该研究存在一定局限，结果虽显示维生素D治疗可改善GDM患者的部分代谢指标，但并不能证明其可以改善GDM患者的不良妊娠结局（如巨大儿、新生儿低血糖和新生儿呼吸窘迫综合征等）。将来的临床研究应进一步探讨维生素D治疗是否可以减少GDM患者近、远期不良妊娠结局。

2.维生素D治疗对GDM发病率的作用：

Yap等[37]研究了维生素D治疗对GDM发病率的影响。该研究纳入了妊娠<20周、25–羟维生素D水平<80 nmol/L（32ng/ml）的澳大利亚孕妇，随机分为研究组（90例）和对照组（89例）。研究组口服维生素D3 5 000 IU/d，对照组则口服400 IU/d（推荐妊娠期补充量）。所有孕妇在妊娠26~28周进行OGTT，并测定HOMA–IR和25–羟维生素D水平。结果对照组12例和研究组7例生为GDM，2组发展为GDM的风险差异无统计学意义（P=0.25），且2组OGTT、HOMA–IR和其他妊娠结局差异均无统计学意义。研究组7例GDM孕妇行OGTT时25–羟维生素D水平均正常（59.9~104.8 nmol/L），表明维生素D3补充是足量的。该研究提示，妊娠期维生素D治疗不能降低GDM发病率，但妊娠早期25–羟维生素D水平与OGTT空腹和2 h血糖水平呈负相关（r值分别为–0.368和–0.349，P值均<0.01），妊娠早期低水平25–羟维生素D是GDM的独立预测因素。该研究还讨论了出现阴性结果的可能原因。首先，既往研究无法确认维生素D缺乏与GDM的因果关系，该研究的阴性结果可能提示维生素D缺乏不直接参与GDM的发病过程。其次，该研究的阴性结果可能与样本量不足有关，导致无法使GDM发病率出现明显变化。该研究指出，如使GDM发病率降低40%，需要的样本量为800例，实施难度较大。此外，以往认为GDM孕妇多在妊娠前已出现胰岛β细胞功能不足，而该研究在妊娠14周左右开始干预，可能较难观察到明显变化。因此，为更好地评价维生素D治疗对GDM发病率的影响，将来的随机对照双盲研究应增加样本量，且最好在妊娠早期、甚至妊娠前进行干预。

GDM已成为最常见的产科合并症之一。随着GDM和2型糖尿病发病率逐渐上升，如何更有效地预防和控制GDM、改善孕产妇和新生儿近、远期预后，已成为全球母胎医学研究的热点问题。同时，孕产妇普遍存在维生素D缺乏的现象逐渐被关注。已有大量临床研究支持"GDM患者发生维生素D缺乏的风险较高"这一结论。但维生素D缺乏与GDM发病间的因果关系、维生素D是否直接参与了GDM的发病过程，以及其中的病理生理机制仍不明确。目前仅有一项随机对照双盲研究探讨维生素D治疗对GDM发病率的影响。将来的研究应更进一步深入剖析维生素D缺乏与GDM的关系，探讨其可能的病理生理机制。临床研究者的挑战在于明确维生素D治疗这一简易、安全、经济的治疗方式是否具有临床意义。合理的妊娠期维生素D水平是否可以有效减少GDM发生？糖尿病孕妇补充维生素D是否可以改善糖代谢？这些问题都需要通过大型随机对照研究加以解决。

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