肿瘤标志物组合的那些事儿

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多个肿瘤标志物如何组合？以何种方式进行组合既经济又可以满足诊疗需要？肿瘤标志物组合检测是否适用于每种系列疾病？TM的临床意义？从循证医学角度来说，肿瘤标志物用于病人诊治、疗效观察、病人初筛、健康人群体检，这是否是资源浪费？增加病人成本呢？组合检测的诊断灵敏度和特异性如何？

针对这个问题，吴健民教授对问题进行了分解，分别提出自己的观点。吴教授指出肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成、分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和/或升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，存在于血液、体液、细胞或组织中。肿瘤标志物的临床意义主要是用于肿瘤的辅助诊断、疗效观察、复发监测、预后判断等。

针对肿瘤标志物的组合、组合方式、灵敏度与特异性问题，吴教授指出由于同一肿瘤或不同类型肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物浓度异常，同一肿瘤标志物可在不同肿瘤中出现。为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值和确定何种标志物作为治疗后的随访监测指标，许多医生尝试将肿瘤标志物组合检测，但组合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物进行组合检测。但组合检测至今还没有一个全国统一的、专家认可的模式，往往是某些医院、某些地区通用的组合，到了另外一些地区不通用、不认可了。这主要是由于常用的肿瘤标志物大多无器官特异性，一种肿瘤可以有好几种肿瘤标志物阳性，似乎这样组合不错，那样组合也可以。最后肿瘤标志物的组合使用就取决于医生的临床经验，不同的医生会有不同的看法，从而出现不同的组合。

目前，肿瘤标志物组合的通用方式是，选择一个特异性较强的主要标志物，再加上2个互补的、相对敏感的辅助标志物组成标志群。组合检测的优点是会提高检测的灵敏度，但随之而来的是特异性会下降，假阳性会升高，这是一个规律，但我们要尽量寻找那种灵敏度比较高而特异性下降较少的组合。

吴教授提出“从循证医学角度来说，肿瘤标志物用于病人诊治、疗效观察、病人初筛、健康人群体检，这是否是资源浪费？增加病人成本呢？”这个问题提的很好。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤标志物专家组（EGTM）在肿瘤标志物临床应用指导原则的建议中指出，多数肿瘤标志物由于缺乏特异性，因而不能用于无症状人群和健康人群的筛查。肿瘤标志物的临床应用主要用于治疗方案的选择、治疗效果的观察，复发的监测以及预后的判断。在联合应用时，过多的标志物会降低检测的特异性，增加假阳性的比例，同时也会造成人力和财力的浪费。在发达国家尚且如此节约卫生资源，何况我们只是发展中国家。

卫生部临床检验中心李金明教授对问题进行了归纳整理，指出这一组问题的核心内容主要涉及下面的含义：（1）肿瘤标志物在临床肿瘤疾病的诊疗意义是什么？（2）肿瘤标志物在临床肿瘤疾病诊疗中能否用有组合应用的模式？对肿瘤诊断的灵敏度和特异性如何？组合应用有何意义？

我们知道，肿瘤标志物（Tumor marker，TM）是指存在于血液、体液和组织中可检测到的与肿瘤的发生发展有关的物质，其或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织中的含量，其存在或量变可提示肿瘤的性质，从而了解肿瘤的发生、细胞分化及功能，在肿瘤的诊断、分类、预后和复发判断及指导临床治疗中起辅助作用。TM通常包括蛋白质的（上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等）、激素、酶、糖决定簇、病毒和肿瘤相关基因及其结构改变等。当机体发生肿瘤时，上述相应的标志物就可能会出现或增加，进入到血液循环中，并随着肿瘤的发展，血循环中相应TM的浓度进一步增加。因此，检测机体血循环中相应TM对特定肿瘤有辅助诊断和治疗效果及复发监测作用。但肿瘤标志物缺乏器官特异性，如癌胚抗原（CEA）在胃肠道肿瘤、肺癌、卵巢癌等均可出现增高。所以，TM用于肿瘤的临床诊断在特异性上通常都不高，同一肿瘤可出现多个肿瘤标志物，不同肿瘤亦可同时出现同一肿瘤标志物，因此，对某一特定肿瘤来说，检测一种肿瘤标志物，通常检测的临床诊断敏感性不高。

肿瘤标志物的应用价值通常体现在以下三个方面：

（1）患者因身体不适或正常体检时，影像或窥镜检查发现特定部分有占位性病变或疑似肿瘤，此时，可检测相应的肿瘤标志物进行辅助诊断。如特定的肿瘤标志物血循环浓度明显增加，则特定肿瘤的诊断指向性就很强。余下的就是手术或活检的病理证实了。

（2）用于高危人群的定期体检筛查。有些肿瘤标志物AFP、PSA、CEA、hCG等，对于高危人群，如有特定肿瘤家族史、有症状、有特定疾病如慢性肝炎病毒感染者和肝硬化等者，以及年龄较大者，可以在体检时，加入这些特定肿瘤标志物的检测，一旦出现明显增高现象，即可对被检者采取影像、窥镜、穿刺活检等进一步确认。在无影像及窥镜观察到可疑病变时，则应就相应阳性检测结果，向患者做出恰当的解释及进一步检查观察的建议，避免应解释不当而出现患者焦虑不安的情况。美国国家临床生化学会（NACB）最新的指南指出，将以前认为最具器官特异的PSA建议不作为前列腺癌筛查标志，但可作为疾病复发和治疗监测标志。游离PSA测定在总PSA<10μg/L时，可作为区分良性和恶性前列腺疾病的标志。

（3）肿瘤的治疗的疗效和复发监测。这应是肿瘤标志物最常应用的领域。也就是说，如果确认患者存在肿瘤，可在患者治疗前，选择一个或两个浓度最高（应最能反映疗效或监测复发）的标志物，作为患者疗效和复发监测标志物。如手术治疗肿瘤切除彻底，则术后，血循环中相应肿瘤标志物浓度会迅速恢复到正常水平，否则，说明肿瘤有残留，预后不良。恢复正常的肿瘤标志物，如果在某次患者治疗后的定期体检中，再次出现明显增高，则提示复发。

为提高肿瘤标志物的临床诊断敏感性，不断有人尝试将多种肿瘤标志物进行组合检测。其实，这是一个误区，因为如果单个肿瘤标志物不具备特异和灵敏诊断肿瘤的价值，则也不可能出现理想的对某一肿瘤特异灵敏的联合应用模式。肿瘤标志物因为其特异性不高，基本上只能用于肿瘤的疗效观察以及治疗和复发监测，联合检测不应是出于肿瘤诊断的目的，而是在肿瘤患者治疗前，筛选能灵敏地指示疗效以及治疗和复发的标志的方法。但有些肿瘤标志物的联合检测对特定肿瘤有意义，如AFP、HCG和乳酸脱氢酶可作为睾丸癌诊断/病例发现、疾病分期、预后、复发和治疗监测。AFP也可用于区分非精原和精原细胞肿瘤。

要强调一点的是，不加选择的任意对健康体检人群进行多种肿瘤标志物筛查，所检出的超出参考区间的结果，如果浓度不是很高，基本上都是假阳性结果。这种筛查不但增加了被检者的费用，浪费了宝贵的医疗资源，而且会给“假阳性”被检者带来不必要的心理压力及更多的进一步影像检查的费用。