癌胚抗原相关黏附分子1与肿瘤

山泉

作者：上海交通大学附属第六人民医院检验科  杨长成, 王文涓, 高锋

癌胚抗原相关黏附分子1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1,CEACAM1)是一种糖蛋白,又名CD66a或胆汁糖蛋白(biliary glycoprotein,BGP),是癌胚抗原家族成员之一,属于免疫球蛋白超家族。CEACAM1最初发现于胆汁中,后发现其广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、粒细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞中。目前研究证实该分子有2种存在形式:一种是以跨膜形式存在于细胞上,另一种是以分泌形式存在于体液中[ 1, 2]。CEACAM1的功能十分复杂,参与细胞生长、分化、凋亡、细胞间黏附;作为细菌、病毒受体介导炎症感染的发生;调节免疫,血栓,血管、淋巴管及腺体管腔生成,胰岛素代谢等病理生理过程[ 3, 4]。同时,有大量研究表明CEACAM1在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要作用:CEACAM1可介导肿瘤细胞黏附,调节肿瘤细胞增殖、凋亡、分化,参与肿瘤血管、淋巴管生成等过程,抑制免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤,还可促进肿瘤细胞侵袭、迁移[ 5]。然而,目前研究表明CEACAM1在不同肿瘤中作用不尽相同,甚至相反,其中确切机制尚不清楚。本文就CEACAM1在肿瘤中的作用及其临床应用价值做一综述。

一、CEACAM1的结构和功能

人 CEACAM1基因位于染色体19q13.2区,是癌胚抗原家族中最保守的基因。 CEACAM1基因由 9 个外显子组成,根据不同的剪接模式可产生11个亚型。其中8个亚型的蛋白结构包括细胞外1个N-末端IgV样结构域、0~3个IgC2样结构域、1个保守的跨膜区域和1个胞内段,根据胞内段的长短可分为CEACAM1-L(72~74个氨基酸残基)和CEACAM1-S(12~14个氨基酸残基)2个亚组。另外3个亚型没有跨膜区和胞内段,仅由胞外结构域拼接而成[ 6]。CEACAM1胞外段区域为高度糖基化结构,碳水化合物相对分子质量通常占其总相对分子质量的一半以上。CEACAM1-L胞内段含有2个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitor motif,ITIM),通过其磷酸化参与细胞内信号转导,发挥抑制下游信号的作用,而CEACAM1-S则无此基序,但含有结合钙调蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白的结构域,对细胞骨架有调节作用[ 7]。CEACAM1是一种跨膜糖蛋白,在细胞表面CEACAM1主要以一种顺式同源二聚体的形式存在,二聚体可由相同的亚型构成,也可由不同的亚型构成,不同活化状态下的细胞二聚体不同,可能参与不同的信号调节通路;除了形成顺式二聚体外,CEACAM1还可以在细胞间形成反式二聚体,介导细胞间黏附[ 8, 9]。

CEACAM1在不同的生物学环境中发挥着不同作用。最初认为CEACAM1作为一种黏附分子,其主要功能是介导细胞间黏附。随后的研究发现CEACAM1除了介导细胞黏附外,还参与了调节细胞增殖、凋亡、分化,胰岛素代谢,血管淋巴管新生,免疫调节等病理生理过程。CEACAM1通过嗜同种(CEACAM1- CEACAM1)或嗜异种(CEACAM1- CEACAM5)结合发挥黏附作用,CEACAM1的黏附作用主要依赖于细胞外N末端区域,该区域内有较多的结合位点,对细胞间黏附有重要的作用[ 10]。CEACAM1可作为一些病毒和细菌的受体,介导病毒、细菌的黏附和吞噬作用,如小鼠肝炎病毒、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌及黏膜炎莫拉菌等,与这些病原体结合的位点主要分布在CEACAM1的N末端区域[ 11, 12, 13]。

CEACAM1通过调控细胞周期进而影响细胞增殖,可通过上调P21及减少Rb磷酸化阻止细胞周期的进程,抑制细胞增殖[ 14]。另外,CEACAM1还能通过调节细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinase 1/2,Erk1/2)/丝裂原活化蛋白(mitogen-activated protein,MAP)信号通路和细胞周期依赖蛋白激酶抑制剂P27发挥对细胞周期的调控作用。但受不同生长因子的影响,CEACAM1对二者的调节是双向的,既可抑制Erk1/2的激活,增加P27蛋白表达,也可促进Erk1/2的激活,减少P27蛋白表达,CEACAM1通过这些信号分子调控细胞周期进而影响细胞增殖[ 15]。CEACAM1在胰岛素的代谢中亦发挥着重要作用。CEACAM1 可通过与胰岛素受体结合调节胰岛素介导的信号转导,参与胰岛素的摄取及降解过程,调节外周血胰岛素浓度。另外,CEACAM1 促进了胰岛素受体-胰岛素复合物介导的胰岛素内吞过程,从而加速外周血胰岛素的降解[ 16, 17]。

晚近报道,CEACAM1还参与血管、淋巴管生成过程[ 18, 19]。CEACAM1是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的一个重要效应分子,发挥促血管生成作用,可以促进血管内皮细胞向淋巴管内皮细胞转化,促进淋巴管生成。在血管内皮细胞中过表达CEACAM1后,细胞上的同源异形盒蛋白1(prospero homeobox protein 1,Prox-1)、肾小球足突细胞膜蛋白(podoplanin)以及淋巴管内皮细胞透明质酸受体1(lymphatic endothelial hyluronan receptor 1,LYVE-1)表达均明显升高,而这些分子标志物通常不表达于血管内皮细胞,被认为是淋巴管内皮细胞特异的标志分子。另外,在过表达CEACAM1的血管内皮细胞中,VEGF-C、VEGF-D及其受体——血管内皮生长因子受体3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)的mRNA和蛋白表达均明显上调,而VEGF-C/D-VEGFR-3信号通路是目前发现的促进淋巴管生成的最重要的信号通路。CEACAM1在淋巴管生成过程中有多种作用,其胞内段酪氨酸残基是CEACAM1发挥作用所必需的,将酪氨酸残基替换后,其促淋巴管生成的作用随之消失[ 20]。

二、CEACAM1在肿瘤中的表达及其功能

(一) CEACAM1在肿瘤中的表达

CEACAM1在不同肿瘤中的表达不尽相同,部分恶性肿瘤CEACAM1表达下降,而另一部分肿瘤CEACAM1表达则升高。早期的研究表明,CEACAM1在大部分恶性肿瘤细胞中表达明显降低,如肝癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、大肠癌等。普遍认为CEACAM1发挥着抑制肿瘤的作用,CEACAM1下调或缺失是恶性肿瘤发生的一个早期事件。CEACAM1的下调解除了对肿瘤细胞的增殖抑制作用,促进了肿瘤的发生、发展。然而近来研究却发现,CEACAM1在一部分恶性肿瘤如肺癌、恶性黑色素瘤、胃癌、甲状腺癌等中表达上调,而且CEACAM1高表达与肿瘤恶性特性呈正相关,似乎是发挥着促进肿瘤的作用,这与CEACAM1是抑癌分子的观念明显冲突,但目前具体原因未明[ 5]。

CEACAM1在肿瘤细胞中的表达有2种模式:细胞膜型和细胞浆型,而且不同的表达模式发挥着不同的作用。据报道,在原发性肝癌中CEACAM1细胞浆型表达与肿瘤大小、肿瘤数目、血管浸润、TNM分级和微血管密度均明显相关。而且CEACAM1表达模式还与其3年无复发生存率相关,细胞浆型表达组3年无复发生存率明显低于细胞膜型表达组(分别为26.3% 、 52.8%),多因素分析提示CEACAM1细胞浆型表达是原发性肝癌3年无复发生存率的独立危险因素[ 21]。另外,CEACAM1的表达模式与肿瘤的组织学分型有关,胃癌的相关研究表明在肠型胃癌中CEACAM1主要呈细胞膜型表达,在弥漫型胃癌中CEACAM1主要呈细胞浆型表达[ 22, 23]。

(二) CEACAM1在肿瘤细胞生长中的作用

目前多数研究认为CEACAM1对肿瘤细胞生长起着抑制作用,是一种抑癌分子。如果CEACAM1表达下调或缺失,失去对肿瘤细胞生长的抑制,则可促进恶性肿瘤的发生、发展。如CEACAM1在乳腺癌中可能发挥抑癌作用,其在乳腺癌中的表达明显下调或缺失。在体外实验中CEACAM1明显抑制乳腺癌细胞MDA-MB-468生长,同时动物实验也证实过表达CEACAM1的乳腺癌细胞成瘤能力下降,但具体作用机制仍不清楚[ 24]。另外,研究表明CEACAM1-4S转染于不表达CEACAM1的乳腺癌细胞MCF-7后,可促使其向正常乳腺细胞分化,进一步支持了CEACAM1在乳腺癌中发挥抑癌作用的观点。但是该研究发现转染CEACAM1-4L并无类似作用,说明CEACAM1不同亚型之间在功能上存在明显差异[ 25, 26]。前列腺癌相关研究亦表明了CEACAM1有抑制肿瘤生长的作用。有研究者在高成瘤的人前列腺癌细胞株PC-3过表达CEACAM1后进行裸鼠成瘤实验,发现肿瘤生成受到明显抑制;非成瘤型鼠前列腺上皮细胞Nb E沉默CEACAM1后,在裸鼠实验中发现其成瘤能力明显增高[ 27]。但在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中CEACAM1表达却明显升高[ 5],这似乎与CEACAM1在肿瘤生长中起抑制作用的观点相矛盾,需要更深入的研究。

(三) CEACAM1在肿瘤侵袭、迁移中的作用

虽然普遍认为CEACAM1是一个抑癌分子,但也有报道认为CEACAM1可以促进肿瘤细胞侵袭、迁移。目前研究表明,在甲状腺癌、大肠癌、恶性黑色素瘤细胞中CEACAM1对肿瘤细胞侵袭、迁移均起到了促进作用[ 14, 28, 29]。在甲状腺癌中,高表达CEACAM1可以增强细胞与胞外基质的黏附作用,同时也增强癌细胞的浸润能力。在体外实验中,CEACAM1低表达的细胞株MRO不能穿透人工基底膜,而CEACAM1高表达的甲状腺癌细胞株WRO能够穿透人工基底膜,外源导入CEACAM1后其侵袭力明显升高[ 14]。类似的现象也发生于黑色素瘤细胞上,不表达CEACAM1的恶性黑色素细胞株MV 3和 MEL6转染CEACAM1后,其侵袭、迁移能力明显增强[ 28]。但在大肠癌中CEACAM1-L能促进大肠癌细胞HT29的侵袭、迁移,而CEACAM1-S却抑制大肠癌细胞株HT29的侵袭、迁移[ 29]。这些结果提示,不同亚型的CEACAM1发挥着不同作用,甚至是完全相反的作用,在一定程度上可以解释当前关于CEACAM1的研究中存在的诸多矛盾现象。

(四)CEACAM1在肿瘤血管生成中的作用

目前多数研究认为CEACAM1具有促进血管生成的作用[ 30, 31],依据有:(1)肿瘤新生血管内皮细胞中CEACAM1表达升高,CEACAM1也表达于生理性新生成的血管内皮细胞,如创伤愈合和子宫内膜增生,而在成熟的大血管中无表达;(2)通过外源性CEACAM1刺激血管内皮细胞后,细胞的增殖、迁移及管腔形成能力均明显增强;(3)在小鼠淋巴结血管上皮样细胞SVEC4-10中过表达CEACAM1后发现,SVEC4-10细胞增殖、迁移能力及成管能力明显增强,后续的动物实验结果也进一步证实CEACAM1的表达明显促进血管生成[ 30]。CEACAM1促血管新生的机制可能是:它是VEGF的一个重要效应分子。应用CEACAM1抗体封闭血管内皮细胞后,VEGF的血管生成作用完全被抑制[ 31] 。

但是,近来部分研究却得出相反的结论。如在前列腺癌和膀胱癌中CEACAM1可能发挥着抑制肿瘤血管生成的作用。体外实验中,通过RNA干扰沉默CEACAM1后,这些肿瘤细胞促血管生成因子表达明显增加。在前列腺癌细胞 Du-145中沉默CEACAM1后,与血管生成相关的因子VEGF-C、VEGF-A 、VEGF-D 和血管生成素2(angiopoietin 2)等表达普遍增高[ 32]。同样,在膀胱癌细胞株486p 和RT4中,应用小干扰RNA干扰技术沉默CEACAM1后,VEGF-C和VEGF-D表达明显升高,从而促进肿瘤血管生成[ 33]。上述现象充分说明CEACAM1的作用复杂,在不同类型细胞中发挥着明显不同的作用,具体机制需要进一步深入研究。

三、CEACAM1在肿瘤诊治中的临床价值

(一)血清CEACAM1在肿瘤诊断中的价值

恶性肿瘤在我国一直处于高发状态,临床上常用的肿瘤诊断标志物如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、甲胎蛋白(alph-fetoprotein,AFP)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE) 等在肿瘤诊断和病情监测方面起到了重要作用,但是它们都存在一定的局限性,如早期诊断敏感性低、特异性差等,因此挖掘新的敏感、高效的肿瘤标志物一直是肿瘤学界研究的热点。CEACAM1作为一个新的肿瘤相关分子,近年受到极大关注[ 34, 35, 36, 37, 38]。目前已有相关研究探讨了CEACAM1在胰腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤患者血清CEACAM1表达水平,结果提示CEACAM1在肿瘤患者外周血表达明显升高[ 35, 36, 37]。在部分肿瘤中,CEACAM1有作为一种新的肿瘤标志物的良好潜能。

2007年,Simeone等[ 35]首先报道了血清CEACAM1在恶性肿瘤诊断中的价值。该研究应用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immuno-sorbent assay,ELISA)检测了胰腺癌患者外周血CEACAM1表达水平,结果发现胰腺癌患者外周血CEACAM1水平明显高于胰腺炎患者及健康体检者,还发现在胰腺癌的早期阶段其血清CEACAM1表达即有明显改变,而且在敏感性和特异性上CEACAM1明显优于CEA和CA19-9。该研究还发现联合CEACAM1和CA19-9比单独一种指标效果更佳,为临床上寻找一种新的高效肿瘤标志物开辟了视野。2013年,我们所在的实验室对CEACAM1在非小细胞肺癌的诊断价值进行了首次探讨。我们分别采用ELISA、免疫组化和聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)等方法检测了非小细胞肺癌中CEACAM1的表达情况,结果表明在非小细胞肺癌中CEACAM1表达明显上调。值得特别注意的是非小细胞肺癌患者血清CEACMA1水平较正常人明显升高,应用CEACAM1预测非小细胞肺癌的敏感性为97%,特异性为82%,其敏感性明显优于当前临床常用肺癌肿瘤标志物CEA、NSE,CEACAM1显示出作为诊断非小细胞肺癌新肿瘤标志物的良好前景[ 36]。

除了血清中的CEACAM1外,尿液中CEACAM1也有重要临床检测价值,膀胱癌患者尿液CEACAM1水平明显高于正常对照者,而且尿液CEACAM1表达量与膀胱癌的浸润深度呈正相关。有报道显示尿液CEACAM1检测可能成为一项新的无创肿瘤标志物检测项目用于膀胱癌诊断和病情评估[ 38] 。

(二) CEACAM1在肿瘤病情评估及预后中的价值

有研究发现,部分肿瘤中CEACAM1表达的异常改变与肿瘤的分期、转移以及预后有着密切关系,而且不同表达模式也与肿瘤的生物学行为有着一定联系,在肿瘤病情评估和预后判断方面有着重要价值[ 39, 40]。

在膀胱癌、乳腺癌、肝癌和肝母细胞瘤等肿瘤中CEACAM1表达呈现下调趋势,CEACAM1表达的下调或缺失往往提示肿瘤的恶性程度更高,预后更差[ 41, 42, 43, 44, 45, 46]。如在乙型肝炎病毒相关的肝癌中和肝母细胞瘤中均发现CEACAM1表达下调或缺失与其侵袭转移密切相关[ 44, 45]。在膀胱癌中CEACAM1表达与膀胱癌的病理分级、分期及肿瘤大小呈负相关,而且CEACAM1表达缺失下调与预后相关,在膀胱癌中表达减少或缺失可能是膀胱癌预后不良的一个独立指标[ 46]。

而在肺癌、恶性黑色素瘤、胃癌等一部分肿瘤中CEACAM1表达却呈上调趋势,同时CEACAM1表达与淋巴结转移、血行转移和肿瘤微血管密度的指标呈正相关[ 47, 48, 49, 50]。在这些肿瘤中CEACAM1的表达也与预后相关,显示出良好的预后评判价值。相关研究表明,CEACAM1表达是肺腺癌和非小细胞肺癌预后的独立危险因素[ 47, 48],CEACAM1阳性恶性黑色素瘤患者的生存期明显短于CEACAM1阴性患者[ 49]。除了CEACAM1表达失调对肿瘤有着重要影响外,CEACAM1的表达方式也与肿瘤的生物学行为及预后关系密切。胃癌相关研究发现,细胞膜型CEACAM1表达促进肿瘤血管生成,而细胞浆型CEACAM1表达则抑制肿瘤血管生成[ 22]。在原发性肝癌中,CEACAM1呈细胞浆型表达者预后明显差于细胞膜型表达者,细胞浆型CEACAM1表达则是肝癌预后的独立危险因子[ 21]。

四、结语

综上所述,CEACAM1在多种常见肿瘤中表达异常改变,与肿瘤的发生、发展关系密切,是部分肿瘤特别是肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤等筛选敏感、高效肿瘤标志物的靶分子。目前研究表明CEACAM1在不同肿瘤中表达不同,在不同肿瘤中作用也不相同,在部分肿瘤中发挥着抑癌作用,但在在另一部分肿瘤中发挥着促癌的作用,这可能与其11种亚型有关,不同亚型的作用可能不同,但其中具体作用机制仍待进一步研究证实。

胰腺癌、肺癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤患者外周血CEACAM1水平明显升高,与正常对照者之间差异明显,提示可作为一种新的肿瘤标志物提高恶性肿瘤早期诊断率,对改善恶性肿瘤患者预后有重要意义。另外,在膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤组织中CEACAM1表达与肿瘤浸润深度、远处转移、临床分期等因素相关,提示其可作为一种独立的预后因子在肿瘤分期、病情评估及预后判断方面可能有重要价值。但是,由于目前CEACAM1在肿瘤中相关研究尚处于初步阶段,结论有待进一步确实,而且CEACAM1在不同肿瘤的研究结果并不一致,甚至完全相反,因此下一步需要更深入、更全面地研究CEACAM1在肿瘤中表达、作用及其机制,以获得确切的结论,为其在肿瘤诊断、病情监测及预后判断方面发挥作用奠定基础。

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