肿瘤标志物检测在肺癌诊断中的临床应用价值探讨

夜游神

作者：南通市肿瘤医院检验科  吴晓燕, 朱自力, 张金业

在我国乃至全球范围内,肺癌的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤之首,呈明显上升趋势,而且发病年龄日趋年轻化[ 1]。肺癌早期一般没有明显的临床症状,难以被发现。早期肺癌可行手术治疗,成功率较高;晚期肺癌治疗难度很大。要达到早期诊断的目的,除常规的影像学、纤维支气管镜或经皮肺穿刺检查外,目前较常用的肿瘤标志物有癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原15-3(CA15-3)。我们采用电化学发光法定量检测肺癌患者上述5种血清肿瘤标志物浓度,分析其水平与临床分期和病理分组间的关系,并选取最合适的指标进行联合检测,探讨血清肿瘤标志物定量检测在肺癌辅助诊断中的临床应用价值。

一、材料和方法

1.对象 收集2011年4月至2013年3月南通市肿瘤医院住院肺癌患者541例,男360例,女181例,年龄32~85岁。患者在标本采集前均未经治疗,且均经细胞学或组织病理学检查确诊。其中腺癌318例、鳞癌139例、大细胞癌12例、小细胞癌72例。按2010年美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册(第7版)进行肿瘤分期分级:Ⅰ期19例、Ⅱ期55例、Ⅲ期142例、Ⅳ期325例。收集南通市肿瘤医院同期住院的肺良性疾病患者132例,男98例,女34例,年龄52~83岁,其中肺炎35例、肺气肿33例、支气管扩张24例、结核性胸膜炎11例、肺间质纤维化18例、肺脓肿9例、肺尘埃沉着病2例。所有患者均签署知情同意书。选取南通市肿瘤医院同期门诊体检健康者550 名作为正常对照组,男372名,女178名,年龄23~89岁。

2.方法 CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA15-3检测均采用电化学发光法,用含分离胶的真空采血管抽取肺癌和肺良性疾病患者治疗前及健康人清晨空腹静脉血5 mL,2 800× g离心10 min分离血清。Roche E170化学发光仪及配套试剂、定标液、质控品均购自瑞士罗氏诊断有限公司。5项指标参考区间分别为CEA:0~5 ng/mL,CYFRA:21-1 0~3.3 ng /mL,NSE:0~17 ng/mL,CA125:0~35 U/mL,CA15-3:0~25 U/mL。测定值高于参考区间上限为阳性。若联合检测项目中任何1项为阳性,则此联合检测的结果为阳性,否则为阴性。

3.统计学方法 用SigmaPlot 11.0统计软件进行分析。肿瘤标志物浓度经正态性检验,呈偏态分布,用中位数(四分位区间)[ M( P25~ P75)]表示。各组间比较采用Dunn's检验;利用灵敏度、特异性和约登指数判断肿瘤标志物对肺癌的诊断价值。 P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.各组血清肿瘤标志物水平比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA15-3浓度明显高于肺良性疾病组及正常对照组( P均<0.05),而肺良性疾病组与正常对照组之间差异无统计学意义( P均>0.05)。见表1。

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2.肿瘤标志物对肺癌AJCC各分期的诊断灵敏度 CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA15-3单项检测及联合检测对肺癌的诊断灵敏度随着AJCC分期的增加而越来越高;肿瘤标志物联合检测在肺癌AJCC分期间的诊断灵敏度均高于任一单项检测。见表2。

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3.肿瘤标志物对肺癌各病理类型的诊断灵敏度 (1)单项检测:腺癌组CEA灵敏度最高,CA15-3灵敏度最低;鳞癌组CYFRA21-1灵敏度最高,CA15-3灵敏度最低;小细胞肺癌组NSE灵敏度最高,CA15-3灵敏度最低;大细胞肺癌组除CA15-3灵敏度最低外,其余4项标志物差别不明显,可能是标本量较小的原因,见表3;(2)联合检测:CEA、CYFRA21-1、NSE对肺癌诊断的灵敏度较高,挑选其组合进行联合检测大大提高了诊断肺癌的灵敏度,三者联合检测的灵敏度高于其中任意2项的联合,对肺腺癌的诊断灵敏度可达到90%以上,对大细胞肺癌的诊断灵敏度为75%,对肺鳞癌和肺小细胞癌的诊断灵敏度分别为84.89%和87.50%。见表3。

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4.肿瘤标志物单项及联合检测对肺癌诊断的灵敏度、特异性及约登指数 5项肿瘤标志物单项检测中CYFRA21-1灵敏度和约登指数均最高,CEA特异性最高,CA15-3灵敏度最低,CA125特异性最低,CA15-3约登指数最低。联合检测时,CEA+CYFRA21-1+NSE是最理想的组合,约登指数为0.770 8。见表4。

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三、讨论

近年来随着分子生物学技术的不断发展,肿瘤标志物方面的研究相当活跃。血清肿瘤标志物检测具有快捷、简便、安全和非侵入性等优点,正逐步替代受到标本采集、无法连续监测和跟踪随访等诸多限制的组织学肿瘤标记。

CEA应用于多种肿瘤的辅助诊断,但特异性不高。肺癌患者血清CEA水平明显高于肺良性疾病患者组和正常对照组( P均<0.000 1),而肺良性疾病患者组与正常对照组之间无明显差异( P>0.05)。CEA诊断肺癌的灵敏度为50.09%,但对肺腺癌的诊断灵敏度较高,为61.95%,与Molina等[ 2]和温丹萍等[ 3]的结果相近。表明CEA的定量检测对肺癌的辅助诊断具有一定的应用价值。

NSE是神经细胞特有的烯醇化酶的同工酶,由于小细胞肺癌表现神经内分泌细胞的特性,有过量的NSE表达。因此,NSE可作为小细胞肺癌高特异性、高灵敏度的肿瘤标志物。本研究小细胞肺癌患者血清NSE的灵敏度(80.56%)明显高于其他4项标志物。表明 NSE对小细胞肺癌的诊断有着十分重要的意义。

CYFRA21-1是一种对非小细胞肺癌灵敏度、特异性均较高的肺癌标志物,尤其对诊断鳞癌最佳[ 4, 5]。本研究CYFRA21-1对肺癌诊断的灵敏度和约登指数均高于其他4项标志物,且对鳞癌的诊断灵敏度最高(71.94%)。

CA125 升高主要见于妇科肿瘤患者,非小细胞肺癌晚期升高明显[ 6, 7]。CA15-3 是由腺体分泌的黏蛋白,主要存在于腺癌内,尤其是乳腺癌[ 8],鳞癌、大细胞癌、小细胞癌含量较低。晚期肺癌的阳性率明显高于早期。

本研究结果显示肺癌患者CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA15-3浓度高于肺良性疾病组和正常对照组,对肺癌诊断的灵敏度、特异性及约登指数均较高,可作为肺癌的辅助诊断指标,并与肺癌AJCC分期相关[ 6]。在肺癌不同病理类型中各种标志物检测的灵敏度也有差异,CEA对肺腺癌的灵敏度最高,CYFRA21-1对肺鳞癌最敏感,而NSE对小细胞肺癌的诊断意义重大。由于上述标志物与肺癌的病理类型有较好的相关性[ 9],对肺癌的辅助诊断具有很好的互补性,3项联合检测对肺癌诊断的价值远远高于任一项单独检测和其中任两项联合检测,CEA+CYFRA21-1+ NSE联合检测的灵敏度和约登指数最高(88.17%、0.770 8),同时伴随着特异性的降低(88.19%),对肺腺癌的诊断灵敏度提高到90.25%。对于影像学支持肺癌而组织病理学难以确诊的患者,CEA+CYFRA21-1+NSE联合检测有很大的辅助诊断价值。

综上所述,CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、CA15-3可作为肺癌的辅助诊断指标,且灵敏度随着病程进展而增高。CEA对肺腺癌的诊断灵敏度最高,CYFRA21-1对肺鳞癌最敏感,而NSE可作为小细胞肺癌高灵敏度、高特异性的诊断指标;三者联合检测对肺癌具有较大辅助诊断的价值。

参考文献
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[3]        温丹萍, 肖 东, 殷伟强, 等. 血清CEA、CA125及CA153联合检测对肺癌诊断临床价值的探讨[J]. 临床和实验医学杂志, 2010, 9(7): 490-491.
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