甲状腺功能减退症筛查的共识与分歧

老三

作者：复旦大学附属金山医院   张进安
        甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌疾病｡严重的甲减可累及心脏､消化､血液和神经精神系统等,甚至危及生命｡该病临床表现缺乏特异性,在临床工作中可被漏诊或误诊｡甲减患者予以补充左旋甲状腺素(L-T4)治疗的效果良好,因此早期诊断很重要｡但是目前关于甲减的筛查有争议,尤其是筛查人群的设定以及不同人群的参考值范围｡
        1 成人甲状腺功能减退症的筛查
        1.1 原发性甲状腺功能减退症   
        以前最常见的原因为碘缺乏,随着生活水平的改善,碘缺乏所致甲减已较少见｡目前自身免疫性甲状腺疾病(AITD)已成为甲减的主要原因;AITD男女发病比例为1：5,随年龄的增长发病率逐渐增加｡许多指南推荐以下情况需确诊是否存在甲减:(1)合并有自身免疫性疾病和染色体异常的疾病,如1型糖尿病､Addison,s病､类风湿性关节炎､Down,s综合征､Turner综合征等;(2)恶性贫血者;(3)一级亲属中有AITD病史者;(4)有颈部照射史者包括甲亢131I治疗和头颈部肿瘤照射史患者;(5)既往甲状腺手术史或甲功异常史;(6)甲状腺检查异常者;(7)精神异常者;(8)口服胺碘酮､锂剂药物者;(9)药物难以控制的高血压､高脂血症者;(10)不明原因的体重增加､乏力､便秘等｡血清TSH是筛查原发性甲减最简单有效的方法｡
        1.2 中枢性甲状腺功能减退症
        即由于促甲状腺激素(TSH)缺乏所致的甲状腺功能减退症｡多见于垂体或下丘脑的肿瘤(包括颅咽管瘤)､炎症(淋巴细胞性或肉芽肿性垂体炎)或者浸润性疾病,出血坏死(Sheehan,s综合征)和垂体或下丘脑的手术､照射治疗等｡存在上述垂体或下丘脑异常的患者应常规筛查甲功｡要评价住院患者的甲功或判断是否存在中枢性甲减时仅测定TSH是不够的,要同时注意游离甲状腺素(FT4)的变化｡分歧:针对甲减的普查或群体筛查(massscreening),各个专家小组有不同的建议｡美国甲状腺学会(Americanthyroidassociation,ATA)推荐35岁以上的人群,需每5年检查1次甲功;美国临床内分泌专家学会(AmericanAssociationofClinicalEn-docrinologists,AACE)推荐老年患者(具体年龄未定)尤其是女性需常规监测TSH;美国家庭医生协会(AmericanAcademyofFamilyPhysicians)认为无典型症状的60岁以上者需检查甲功;美国内科医师协会(AmericanCollegeofPhysicians)认为50岁以上的妇女应进行甲减筛查;也有研究组认为除妊娠者以外在成年人中不应常规筛查甲减｡
        2 妊娠妇女甲状腺功能减退症的筛查
        妊娠对甲状腺及功能会产生一定的影响,碘充足地区妊娠妇女的甲状腺体积可增加10％,在碘缺乏地区可增加20％ ~40％｡妊娠期间每日摄碘量可增加50％,与之相伴,T3和T4的产量也增加50％｡这些生理情况的变化会导致妊娠早期甲状腺功能正常的孕妇在晚期出现甲减｡妊娠6~8周后血TT4和甲状腺结合球蛋白(TBG)开始升高,直到妊娠结束都保持高水平｡从本质上讲,妊娠对甲状腺是一种应激考验,它能使具有有限甲状腺组织和碘缺乏的孕妇出现甲减｡血清TSH是诊断妊娠甲减的主要手段｡由于HCG的促甲状腺作用及妊娠早期的明显升高,血清TSH有一过性显著下降的特点,常常会低于经典低限(theclassicallowerlimit)0.4mU/L｡妊娠中晚期血清TSH逐渐开始升高,但较非妊娠妇女仍有明显下降｡由于多胎较单胎的HCG显著升高,故双胎孕妇的血清TSH较单胎者更低｡已经证实正常妊娠期间血清TSH下限和上限值分别较非妊娠妇女的正常值(范围0.4~4.0mU/L)下降约0.1~0.2mU/L和1.0mU/L;在妊娠期间有很少比例的孕妇血清TSH被抑制到<0.01mU/L,这也属于正常妊娠｡由于妊娠早期甲状腺激素的波动较大,而且不同种族的孕妇血清TSH有一定的差异,黑人和亚洲人的TSH较白人偏低,因此各实验室有必要建立各自妊娠月份特异性的TSH正常值范围｡如果不能获得,则推荐TSH的上限值在妊娠早期为2.0~2.5mU/L;中期为3.0mU/L;晚期为3.5mU/L[2];国内的一项研究揭示早中晚期妊娠妇女血清TSH的中位数及正常参考范围分别为1.12(0.13~3.93)mU/L､1.30(0.26~3.50)mU/L和1.55(0.42~3.85)mU/L｡
        当孕妇TSH升高时,应该测定FT4以区分临床甲减(overthypothyroidism,OH)与亚临床甲减(sub-clinicalhypothyroidism,SCH)｡SCH被定义为TSH在2.5~10mU/L之间,而FT4正常;OH是指TSH升高伴FT4降低｡当TSH≥10mU/L时,不论FT4是多少均诊断OH｡许多研究报道妊娠期间FT4有显著下降,但由于妊娠期间TBG的增加和白蛋白的下降影响免疫测定(immunoassay)的结果,故血清FT4免疫测定的可靠性差｡平衡透析法(equilibriumdialysis)或超滤法(ultrafiltration)可去除这种干扰,但传统的透析法或超滤法费时费力且价格昂贵｡近年来某些内分泌中心采用液相色谱或质谱分析测定透析液或超滤液(liquidchromatography/tandemmassspectrometry,LC/MS)中的T4,其可靠性明显优于免疫测定法｡
        妊娠期妇女甲减可出现妊娠期高血压､胎盘早剥､流产､早产､死胎等产科并发症,同时还可影响胎儿神经智力发育｡尤其是临床甲减与妊娠不良并发症和胎儿神经认知缺陷的的关系是肯定的[4]｡因此美国临床内分泌学会(AACE)临床实践指南[5]推荐以下对高危人群在妊娠期进行甲状腺功能筛查:(1)既往甲状腺疾病史和(或)甲状腺手术史;(2)甲状腺疾病家族史;(3)1型糖尿病;(4)合并其他自身免疫性疾病,如白癜风､肾上腺功能减退症､甲状旁腺减退､萎缩性胃炎､恶性贫血､系统性硬化症､系统性红斑狼疮､干燥综合征等;(5)有甲状腺功能减退的临床表现;(6)甲状腺肿;(7)甲状腺相关抗体阳性;(8)头颈部放疗史;(9)不孕;(10)自然流产或早产史｡以上目标人群外,ATA指南尚推荐对以下人群进行筛查:(1)肥胖症(BMI>40);(2)30岁以上者;(3)服用胺碘酮､锂剂治疗者;(4)碘放射造影剂暴露者｡但是,仅对高危人群选择性筛查可能遗漏30％的甲减,甚至遗漏率可达81.6％[6-7],因此有专家认为需对所有的孕妇进行常规的筛查｡但也有研究发现在孕12周后治疗妊娠合并甲减对防止新生儿脑损伤效果不大,这是因为孕12周前为大脑发育的早期,此期胎儿脑的发育依赖母亲提供的甲状腺激素｡而12周之后胎儿的甲状腺趋于成熟,对母亲的依赖减小,治疗是否能改善预后证据不足,故不提倡进行筛查[9]｡2012年中国妊娠甲状腺病指南主张对所有孕妇进行筛查[10],理由如下:(1)甲状腺疾病是我国育龄妇女的常见病之一;(2)我国筛查发现妊娠前半期临床甲减､亚临床甲减和甲状腺过氧化钠酶抗体(TPOAb)阳性的发现率分别为0.6％､5.27％ 和8.6％;(3)近年来国内外多项研究显示,妊娠妇女临床甲减､亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响;(4)甲减的治疗手段(L-T4)经济､有效､安全｡分歧与困难:虽然从生物学角度来解释母亲亚临床甲减与胎儿不良的神经认知发育的关系是合理的,虽然大多高质量的研究表明亚临床甲减与不良妊娠结局有关,包括早产､流产､低体重儿,但是不同的临床研究得出了不同结论｡另外,因为免疫学方法测定FT4易受妊娠干扰,有指南建议建立方法特异的不同孕期的FT4的正常值｡
        3 先天性甲状腺功能减低症
        先天性甲状腺功能减低症(congenitalhypothy-roidism,CH)是常见的小儿内分泌疾病,发病率为1/4000~1/3000[11],是导致儿童智力发育迟缓的最常见病因之一｡CH在拉美裔人有较高的发病率,在黑人中发病率较低｡男女发病比例为1:2｡由于该病所致智力障碍是可以预防的,因此早期诊断和治疗尤为重要｡欧美发达国家自上世纪70年代就开始了新生儿筛查,目前世界范围内CH的筛查已经涵盖了75％以上的人口｡我国自1981年开始CH的筛查工作,目前已普及到全部大中城市,使许多患儿在新生儿期或出生后2~3个月就能得到治疗,患儿智力和体格发育基本达到同龄健康儿童水平,但偏远地区的筛查率仍然较低｡因为>95％的新生儿甲减无临床症状或症状不典型,所以对新生儿进行群体筛查是尽早诊断CH的重要手段｡在筛查之前,通过临床表现而诊断CH的患病率大约为1:7000｡美国一项研究揭示近年来亚洲和西班牙的新生儿CH发病率分别增加了37％和53％,主要归因于仅采集少量血标本就可进行T4和TSH精确测定的技术应用和广泛筛查｡新生儿CH筛查不但具有重要的临床价值,而且筛查成本远低于年龄较大后诊断CH的费用｡
        测定TSH､备查T4是世界上绝大多数国家采用的筛查CH的方法,该方法对原发于甲状腺的CH比较敏感,但是对于中枢性(继发性)甲减(centralcongenitalhypothyroidism,CH-C)的筛查存在一定的缺陷｡CH-C的发病率为1/50000~1/25000,因此有研究认为先天性甲减的筛查应该为TSH和FT4的联合测定[14];国际上通常采用足跟血干血斑(driedbloodspot,DBS)以测定TSH｡虽然有研究发现脐带血测定的敏感性和特异性更高,不过取脐带血的方法成本高,对于大规模筛查来说不切实际｡单纯测定TSH可能漏诊TBG缺乏､中枢性甲减､TSH迟缓升高的甲减,因此TSH测定必须采用敏感性高且经年龄校正后的方法｡足月新生儿进行血斑检测的理想时间是出生后的3~5d,以减少TSH的假阳性升高｡假阳性的产生是由于新生儿生理性TSH高峰导致出生后1~2d内TSH水平升高,T4和总T3动态波动｡另外,许多早产儿或者处于某种疾病的急性期的婴儿都会存在TSH升高的延迟｡据报道TSH升高延迟的发生率为1∶18000[15]｡母亲产后提早出院也使TSH假阳性从3∶1升高到5∶1｡某些情况下,如在家中分娩,危重早产儿或新生儿血样应该在出生后7d内采取｡TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定,国际上大部分切点值为20~25mU/L｡一般来说如果初始TSH浓度大于50mU/L则发展为永久性甲减的可能性极大｡而TSH在20~49mU/L,常出现假阳性或者暂时性甲减｡短暂性的CH尤其常见于碘缺乏地区的早产儿｡因为出生后的1周内TSH和T4有大的波动,所以推荐确诊试验在1~2周龄进行,这时TSH上限值下调至约10mU/L｡甲状腺发育异常(dysgenesis)是导致永久性先天性甲减的主要原因,这种散发疾病大约占了CH的85％｡其中异位(ectopic)甲状腺占甲状腺发育异常的2/3,其次为位置正常(eutopic)的甲状腺未发育或发育不全;永久性CH的另一个原因是甲状腺激素合成障碍,该病因约占15％｡对这些病因的诊断可采用同位素扫描､超声检查等手段,但是因为这些病因诊断并不影响治疗方式的选择,所以很少被试用｡
        分歧:诊断CH的生化指标的切点尚不统一;CH的原因复杂;检出CH的目的是防治发育障碍,最近一篇综述回顾了普遍筛查前的资料,发现仅仅患有中等至严重CH的孩子才从早期诊断和治疗中获益,对轻型CH进行筛查的成本效益值得探讨;儿童甲减尚可发生在筛查之后｡