隋龙教授： “细菌性阴道病”诊断新技术、诊疗新策略

老七

隋龙教授： “细菌性阴道病”诊断新技术、诊疗新策略

隋龙，复旦大学附属妇产科医院主任医师，博士生导师。

细菌性阴道病（BV）是育龄妇女最常见的阴道感染性疾病之一。随着临床对于阴道炎的诊疗观念的改变，细菌性阴道炎的的临床诊疗也是逐渐受到更高度的重视。

隋龙教授： “细菌性阴道病”诊断新技术、诊疗新策略

细菌性阴道病的发病现状、诊疗存在的问题：

一、阴道炎诊疗观念的变化：最新版的沈铿、马丁主编的八年制教科书、第三版的《妇产科学》，对各种阴道炎、阴道病诊疗理念的变化进行了调整：

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二、细菌性阴道病（BV）发病现状：STD门诊的发生率为15%-64%，妊娠妇女的发病率是16%-29%，发病率与频繁更换性伴侣相关，在某些妇女群体中发病率高，非洲黑人妇女、女同性恋者和吸烟妇女，与HPV感染并存的问题。

阴道加德纳菌（GV）研究进展

阴道加德纳菌(Gv)是一种革兰氏染色阴性或染色不定、厌氧、嗜血、无鞭毛、无荚膜、无芽胞、具有多形性的小杆状或球杆状的病原菌。1953年leopold分离出来，1955年被证明与阴道病有关，是阴道病的主要病原菌之一。阴道加德纳菌导致BV发病机制，目前公认的有三点：（1）阴道微生态失衡；（2）微生物感染、细菌生物膜形成；（3）阴道粘膜免疫改变。

一、阴道加德纳菌与疾病发生密切相关：阴道加德纳菌（Gv）是细菌性阴道病（BV）的重要致病菌，几乎所有的BV妇女都含有高浓度的Gv。

１、阴道加德纳菌与产科并发症相关：ReneA.Amaya报道了早产儿阴道加德纳菌菌血症，它是产后脓毒症、子宫内膜炎及流产感染的病原体。研究发现早产分娩的危险和早产妇女阴道内高浓度的阴道加德纳菌和阴道阿托普菌有显著的相关性。孕妇阴道粘膜感染Gv可能会通过产道宫内感染胎儿，为低出生体重的病因之一。因此，加强对孕妇Gv的检查及治疗对优生、优育、提高人口素质有重大意义。

2、阴道加德纳菌与男科并发症有关：Gv是男性非淋菌性尿道炎的病原菌。2005年Plser研究发现从尿道炎患者中分离出Gv，表明与BV相关的Gv可以导致男性尿道炎，男性非淋菌性尿道炎与患BV的性伴侣也有关；2008年Philippe R.S等人报道一位尿结石患者并发由Gv引起的菌血症，Gv产生溶血素和唾液酸酶致使机体粘膜免疫防疫功能下降，导致机体组织损伤。

3、阴道加德纳菌与不孕不育有关：Gv是男性不育患者生殖道感染的常见病原菌，Gv感染与精子质量有一定关系，常导致少精子症、精子活动率低下；Gv经常出现在男性疑似不育患者生殖道中，同时经常出现在不育男性及其妻子中，在男性精液Gv阳性者一周内追踪查其配偶的生殖道标本，Gv阳性率高达87.3%以上；另外朱其荪等人在对99例不孕患者分析，Gv67例阳性，占67.7%，表明女性不孕者感染情况严重。

4、阴道加德纳菌与其他疾病：Valerie Sivadon-Tardy(2009)报道了一位有Gv引起的急性髋关节炎患者，该菌能在免疫力低下的机体中引起重大的系统性疾病，且不局限于泌尿生殖道感染；还有人报道Gv可增加HIV的易感性、Gv还可以导致视网膜脉管炎、脊椎的骨质疏松、健康人感染引起的菌血症等。

5、阴道加德纳菌耐药性增强： Nagaiaja P在研究中发现有67%的Gv对甲硝唑有耐药性， 76%对克林霉素敏感，在复发BV病人中分离出的所有Gv株对甲硝唑有耐药性，说明在复发的BV患者中克林霉素的治疗效果比甲硝唑更佳，乳杆菌活菌制剂可以拮抗病原菌粘附于阴道上皮细胞，产生多种抑菌物质：如乳酸各H2O2降低PH值，且可以克服应用抗菌素造成的耐药和复发，还可用于妊娠妇女，不失为一种好的治疗方法。

二、阴道加德纳菌致病性研究进展：见下图。

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阴道加德纳菌产生Vaginolysin(VLY)蛋白毒素，具有溶细胞作用，可导致机体粘膜损伤。

VLY是一种蛋白毒素，能溶解红细胞和阴道上皮细胞，破坏阴道粘膜系统；VLY能激活人类上皮的p38有丝分裂原活性蛋白酶旁路途径导致细胞死亡；在BV病人中抗VLY的抗体与粘膜免疫反应相关联，在BV病人中抗Gv溶血素IgA增高，进一步支持了VLY在BV发病机理中的作用。

阴道加德纳菌粘附性，有利于Gv在机体内寄生产生致病性毒素，导致其他阴道正常菌群减少。在细菌性感染的发病机理中粘附力是关键的第一步，粘附也是形成生物被膜的第一步。由于Gv可粘附在阴道上皮细胞上形成生物膜，为其他具有致病性的物种潜入并定植阴道内铺平了道路。

阴道加德纳菌形成生物膜，给其它微生物寄生提供栖息地，坚固的生物膜使得细菌对抗生素产生耐药性，与BV的复发相关。生物膜的形成是一种重要的毒力因子，是微生物重要的栖息地，可增加其它厌氧粘附上皮细胞的粘附量，增加细菌的耐药性和细菌抵抗机体免疫防御机制的能力。健康人群阴道乳酸菌通常产生一些副产物，能抑制厌氧菌如阴道加德纳菌的生长，但生物膜的形成增加这些副产物的能力，因此即使乳杆菌存在，生物膜形成也可能使阴道加德纳菌大量繁殖，从而改变阴道内菌群失调。细菌生物膜被日益确定为许多顽固的细菌性感染疾病，如牙周炎、心内膜炎、其他感染等的病因，也是慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病、肠炎、胆结石形成的一个重要致病因素。

阴道加德菌产生唾液酸酶，唾液酸酶和BV有关，且可导致孕妇早产等不良妊娠结果。2011年有人通过对Gv分离株基因分型和定量PCR分析研究发现唾液酸酶和BV、生物膜形成存在显著相关性；2008年有人报道Gv产生的毒力因子包括唾液酸酶和脯氨酸肽酶，是两种具有水解作用的酶；至今有大量研究证明Gv与BV和早产（PTB）有关。

小 结

1、对四大毒性测试试验中，与BV相关的厌氧菌具有其中一种毒性。

2、只有Gv同时具有强劲的细胞毒性、坚固粘附在阴道上皮细胞的能力、形成致密的生物膜及产生唾液酸酶等毒性。

3、研究结果表明Gv在细菌性阴道病发病机制中起关键性作用。

细菌性阴道病的诊断新技术

BV诊断标准（Amsel标准，1983年）：线索细胞阳性；（2）氨试验阳性；（3）阴道PH值大于4.5；（4）阴道均质稀薄的分泌物。

Nugent诊断标准（实验室金标准）：半定量评估阴道分泌物中3组优势菌：乳杆菌形态（大型革兰阳性杆菌）、阴道加德纳菌或拟杆菌形态（革兰染色变异或阴性球杆菌）、动弯杆菌（革兰染色变异弯曲弧形杆菌）；3组细菌形态分值之和：正常菌群（0-3分）、中间菌群（4-6分）BV（7-10分）；重复性好，标本可长期保存。

临床诊疗中存在的问题：（1）发病率高、复发率高、迁延不断；（2）临床无症状几率高达50%以上，男性携带者超过50%；（3）诊断方法、标准难以推广、普及。（4）细菌性阴道病与加德纳菌呈高度正相关；97%的细菌性阴道病病人可检出加德纳菌；检出加德纳菌者并非都是细菌性阴道病，非细菌性阴道病者有30%能检出此菌；目前没有Gv细菌变异株的报道；（5）目前只有通过性活动传播的交叉感染报道，其他传播方式未见报道，涉及传播新途径值得关注；（6）Gv细菌携带都大多出现在青年男女，性传播的速度值得高度关注。

GV检测方法：采用免疫荧光法：准确性94%、基因准确性95%；方法学简单、灵敏度高、假阳性假阴性低，体现了免疫学和形态学的双重优点，荧光显微镜下阳性为可见病原体形态。见下图2各种检测方法比较，只有免疫荧光检测方法，灵敏度高、特异性强、操作简便。

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细菌性阴道病诊疗新策略

细菌性阴道病治疗指征：有症状患者（A）、妇科手术前（A）、无症状孕妇（B）

BV复发与耐药相关：不应该选择甲硝唑治疗复发性BV。

治疗理念之更新：下图3是标准的美国2006年CDC的指南，但是目前缺乏复发性BV的推荐治疗方案，2007年Schwebke等推荐将甲硝唑口服时间延长至14天强化治疗，可提高治愈率，下图4是2008年Lorsson等通过对100例BV患者用克林霉素软膏治疗7天、月经后应用乳杆菌制剂治疗10天，这样的联合巩固治疗方案共用3个月一个周期，结果表明益生菌能预防BV复发，2009年Mastromarino等也进行了同样的研究（图5），结果提示联合乳杆菌制剂可以重建阴道正常微生态，提高BV治愈率。

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报告小结

1.BV是育龄妇女常见病，以GV菌感染为特点。
2.GV菌存在女性阴道、尿道和男性尿道、前列腺、精液中。
3.GV条件性致病细菌，孕前咨询中有现实性。
4.GV造成不孕症、习惯流产、死胎重要因素。
5.BV给妇科手术带来感染的危险。
6.给妇科手术带来感染的危险。
7.雌激素在阴道炎防治中的作用应受到重视。
8.杀灭致病菌，修复阴道防御系统，是需要关注的模式。
9.不断研究顽固、反复发作的阴道炎症发病机制。
10.研发新药物、更新防治理念。

有效诊疗的前提是：及时、准确的诊断！