前列腺癌筛查——循证、建议和临床意义

财小弟

2011年10月11日，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了其对前列腺癌筛查的建议草案。其中，USPSTF首次提出反对任何年龄段的男性进行前列腺癌筛查（D级建议）。可想而知，这引起了很大的争议。USPSTF的任务是提供基于医学证据的临床预防服务的建议，促进美国人民身体健康。每个USPSTF的建议都是在对于证据的系统性回顾后做出的1。在提出每一个预防服务建议前，工作组要求证据充足至少可适度确定相对于损害的利益平衡点2。在这个案例中，针对筛查的男性群体，USPSTF确定用于前列腺癌筛查的前列腺特异性抗原（PSA）的损害高于其受益。

自2010年起，USPSTF的程序要求其建议草案在其网站上公布并征集公众意见。我们并不知道最终建议与最初草案的差距，因为公众评论最近才结束，提交的数千条评论需要处理、审核。因此，在公众评论完全结束后才有机会回顾公众是否支持USPSTF建议的几个关键问题。

        一、循证审查低估了受益？
       

        在循证审查中，评估的主要受益是前列腺癌特定死亡率。两个高质量、最大的筛查实验分别是前列腺癌筛查的欧洲随机研究（ERSPC）3和美国前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌筛查实验（PLCO）4——虽然这两个实验的置信区间出现重叠，但出现了相矛盾的结果。

在ERSPC中，筛查与前列腺癌死亡率的绝对风险的降低相关，每1000个男性为0.6（随访后中位数为8.8年），但是在PLCO中，筛查与绝对风险的升高相关，每1000个男性为0.2（随访后中位数为6.3年）。在统计学上没有显著差异，但是在预先设定的55-69岁男性分组中，ERSPC报告的前列腺癌死亡率，在统计学上其绝对风险降低，每1000个男性为0.7，需要邀请1410个男性进行筛查，来防止一例前列腺癌死亡。

PLCO实验报告在随机未筛查群体中，其污染率较高（如，很大一部分在实验之外进行PSA筛查），受试者中以前进行过PSA检测的比例较高。但是，这并不意味着不考虑这些结果。虽然评估的受益不断减少，但PLCO应查找受益存在的数据信号，因为在筛查人群中确定的癌症患者，他们之中20%以上的人格里森分数都较低。此外，十年的结果（基于三分之二的样本）未显示出任何受益。而且，PLCO更适用于美国，因为研究包括年度筛查（ERSPC每2-7年进行一次筛查）的执行、药物治疗的进行，这与美国的实际更相符（PLCO为90%，ERSPC为80%）。

ERSPC同时存在方法学问题，包括在一些中心的筛查男性中随机取样，筛查群体和未筛查群体的区别对待，都会对受益造成偏倚。ERSPC排除了两个参加中心的结果。

通过对这些因素进行解释，并不能确定两个实验之间的矛盾程度。因此，循证审查单独提供结果、报告潜在受益的范围（少至没有）1，ERSPC表述上限。USPSTF在其审议意见中考虑了两个实验的结果，虽然排除了PLCO结果，还是确定受益没有超过损害。

实验的长期随访是否显示更好的受益？鉴于大多数前列腺癌的自然病程较长，前列腺癌死亡率的筛查效果可能会随随访时间的延长而增长。另一方面，在15年的随访中，70-80岁男性的其它疾病竞争性死亡率削弱了附加受益的可能性。

        Go¨teborg报告如何？与ERSPC相比，此报告指出筛查对前列腺癌死亡率的影响较大（绝对风险降低，14年后为0.34%）5？Go¨teborg结果并没有组成独立的验证研究，因为大约60%的样本来自于ERSPC的分析。而且，这些结果主要代表随访延长的结果，得出结果的群体是从ERSPC中挑选的、以前所报告过的群体，报告的结果似乎特别好。选择使用ERSPC中心报告的最坏结果来评估受益会产生误导。
       

        自从引入筛查以来，流行病学数据是如何显示前列腺癌死亡率的大幅下降的？的确，1992年美国的前列腺癌死亡率达到顶峰，随后便开始下降6。但是，20世纪80年代末期引入PSA检测，直到90年代中期才开始普遍应用。从地理范围来看，前列腺癌死亡率降低的现象同样出现在应用筛查较早或较晚的地区7。此外，ERSPC明显指出如果PSA筛查降低前列腺癌死亡率，7-10年是不会发生这种事情的3。20世纪90年代，前列腺癌的死亡率降低至大约2000，这些并不是来自于筛查，而是其它原因，如更有效的治疗。因为流行病学数据无法充分理解因果关系，在USPSTF审议意见中，它们的权重低于随机实验。

        二、循证审查高估了损伤？
       

        毫无争议，手术和放射疗法是局部性前列腺癌最常见的治疗方法，与重要损伤（包括围手术期死亡、心血管并发症、尿失禁、勃起功能障碍）相关或者经常发生这样的损伤1。而且，建议在使用手术、放射疗法治疗低风险的前列腺癌前，通过筛查或技术改进以确认这是明智的选择，可能会降低损伤。但是，在损伤循证审查评估中，接受治愈性疗法的男性比例是以真实的美国数据为基础，这说明大约90%的男性病人的局部性前列腺癌（包括约75%的低风险癌症）接受手术或放射疗法治疗8。这样高的治疗比例在实际评估中是否大幅降低了筛查的效果，并降低了评估与损伤相关的受益，需要进行确定。

        三、循证和建议的临床意义？
       

        无论USPSTF最后的建议是什么，一些男性会继续要求进行前列腺癌筛查，并且一些医生将继续提供这项服务。被告知做筛查的受益和损伤概率的个体选择进行筛查，因为他觉得受益的概率更高，实际上是低，但是伴随筛查和后续与过度诊断和过度治疗相关的治疗特异损伤，其受益低于已知的损伤。没有个体的明确同意，筛查不能进行。

此外，临床医生和医疗机构执行筛查，必须表明他们可以在事实上降低这种损害，通过正确选择低风险前列腺癌病人的治愈性疗法，正确报告筛查-检测癌症治疗的完整的9和正在进行实验10的结果。

关于前列腺癌筛查的争议可能永远不会圆满解决，但是循证证明，应用其制定深思熟虑的医疗政策和个体筛查决定，可为前进提供理性基础。

        参考文献
        1.        Chou R, Croswell JM, Dana T, et al. Screening for prostate cancer: a review of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2011; 155(11):762-771.
2.        US Preventive Services Task Force. Grade definitions. http://www
.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/grades.htm. Accessed December 2, 2011.
3.        Schro¨der FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al; ERSPC Investigators. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009; 360(13):1320-1328.
4.        Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL III, et al; PLCO Project Team. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009; 360(13):1310-1319.
5.        Hugosson J, Carlsson S, Aus G, et al. Mortality results from the Go¨teborg ran-domised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol. 2010; 11(8):725-732.
6.        McDavid K, Lee J, Fulton JP, Tonita J, Thompson TD. Prostate cancer inci-dence and mortality rates and trends in the United States and Canada. Public HealthRep. 2004;119(2):174-186.
7.        Lu-Yao G, Albertsen PC, Stanford JL, Stukel TA, Walker-Corkery E, Barry MJ. Screening, treatment, and prostate cancer mortality in the Seattle area and Con-necticut: fifteen-year follow-up. J Gen Intern Med. 2008;23(11):1809-1814.
8.        Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR. Time trends and local variation in primary treatment of localized prostate cancer. J ClinOncol. 2010;28(7):1117-1123.
9.        Wilt TJ, Brawer MK. The Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Oncology (Williston Park). 1997;11(8):1133-1139.
10.        NIHR Health Technology Assessment Programme. The ProtecT trial— evaluating the effectiveness of treatments for clinically localised prostate cancer. http://www.hta.ac.uk/1230. Accessed December 2, 2011.

        作者：Roger Chou，MD、Michael L. LeFevre，MD，MSPH
       

        检验世界网编译，转载请注明出处！