肺动脉高压相关生物标志物的临床应用

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       肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的疾病，其致残率和病死率都很高。由于缺乏特异性的临床症状，临床诊疗上常常出现漏诊及误诊。右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，但其有创性限制了它的临床应用。

       经胸心脏彩超虽可无创地估测肺动脉压力，但易受操作者经验等的影响。寻求无创、便捷、准确的检查以反映肺动脉高压的疾病进程是近年来的研究热点之一。其中，肺动脉高压相关生物标志物成为研究的焦点。现将目前较为重要的生物标志物的临床应用综述如下。

一、心脏相关的生物标志物

       1.  心房利钠肽(ANP)：ANP是心房细胞合成的肽类激素，在心脏压力和容量负荷变化时释放。早期小规模的队列研究发现，肺动脉高压患者ANP水平较高。wiedemann等则发现，肺动脉高压患者ANP水平与右心功能及右心前负荷及后负荷相关，且在吸人伊洛前列素后迅速下降。

       2．脑利钠肽(BNP)：BNP是主要由心室细胞分泌的利钠肽激素，具有更好的稳定性，比ANP临床应用更广泛。特发性肺动脉高压(IPAH)、结缔组织疾病相关肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、间质性肺疾病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞及急性血栓栓塞相关肺动脉高压等多种类型的肺动脉高压患者BNP水平均升高。

       一项平均随访2年的研究发现，较高的BNP水平，尤其是随访过程中BNP水平升高预示IPAH患者预后不佳。在动脉性肺动脉高压(PAH)造成的急性右心功能衰竭患者中，BNP水平与存活率呈负相关。另一项随机双盲试验显示，PAH患者经安立生坦治疗12周后，运动耐量有所提高而BNP水平有所下降。

       慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者BNP水平明显升高且与总肺血管阻力正相关，接受肺动脉血栓内膜剥脱术后1个月，这些患者的BNP水平明显下降，与总肺血管阻力的下降一致。因此，BNP可能是评价肺动脉内膜剥脱术疗效的一个较好的无创检查指标。

       3.  氢基末端BNP前体(NT-proBNP)：NT-proBNP是BNP前体经酶切后的裂解产物，能提供与BNP一样的信息且更为稳定，比BNP更有优势。Allanore等的研究发现，对无临床心功能衰竭表现的系统性硬化患者，NT-proBNP水平对诊断肺动脉高压的阳性预测值为69.2％，阴性预测值为96％。

       因此，对这类患者，NT-proBNP可能可以用于排除肺动脉高压的存在。但williams等的研究发现NT-proBNP水平对诊断系统性硬化症患者合并肺动脉高压阳性预测值为95％，阴性预测值为56.5％，同时NT-proBNP基础水平及变化情况对其预后有较好评估作用。

       Fijalkowska等发现，肺动脉高压患者NT-proBNP水平与6 min步行距离(6MWD)、右心导管检查的血流动力学参数及心彩超检查的右心室负荷指数相关。Andreassen等则证实，IPAH、CTEPH患者及其他疾病相关肺动脉高压患者的NT-proBNP水平均较高，且与血液动力学检查结果一致，同时NT-proBNP基线水平是肺动脉高压患者死亡的独立预测因素。

       另一项纳人198例PAH患者的研究进一步发现，在治疗随访中如果NT-proBNP能下降＞15%/年，常常提示较好的预后。

       虽然上述3类利钠肽激素与肺动脉高压有很好相关性，但是临床中有很多凶素可能影响其水平，包括性别、年龄、左心疾病、肾功能及镰状细胞病。而且这些指标主要反映心脏张力的变化，并不能很好地反映早期肺动脉高压的变化情况。

       4.  肌钙蛋白：肌钙蛋白是心肌细肌动蛋白丝上的调节蛋白，由T、c、I三种亚单位构成，其中肌钙蛋白T和肌钙蛋白对急性冠脉综合征有很好的诊断作用。Torhicki等发现，肺动脉高压患者中肌钙蛋白T水平≥0.01ng／ml者的心率较快、混合静脉血氧饱和度较低、6MWD较短、NT-proBNP水平较高，且病死率也较高。

       Filusch等关于PAH与高敏肌钙蛋白T关系的研究也有类似结果。与利钠肽激素相比，肌钙蛋白水平升高意味着心肌缺血等更为严重，因此，肌钙蛋白也不是早期肺动脉压升高的敏感指标，且易受到急性冠脉综合征、肾功能不全等因素的影响。

二、内皮细胞一平滑肌细胞相互作用相关的生物标志物

       1.  内皮素：内皮素一1主要由内皮细胞产生，是强效的内源性血管收缩剂及增殖细胞因子。多项研究发现肺动脉高压患者血浆内皮素一1水平升高。其中，Ruherns还发现，TPAH患者血浆内皮素-l水平与肺血管阻力、平均肺动脉压呈明显正相关，而与心输出量、心脏指数以及6MWD呈负相关，因此血浆内皮素-l水平可以较好地反映IPAH患者的严重程度。

       Montani等关于PAH患者的研究也有类似发现。同时他们还发现，该类患者血浆内皮素-3水平下降，与对照组相比，PAH患者内皮素-l／内皮素-3比值升高了3倍，内皮素-1、内皮素-3及内皮素-l／内皮素-3与PAH患者血流动力学指标及临床指标密切相关。值得注意的是内皮素-1易受许多相关因素的干扰。

       2.  一氧化氮(NO)：NO是在内皮细胞中一氧化氮合成酶作用下由精氢酸向瓜氨酸的转化过程中生成，是强效的血管扩张剂，在呼出气中可以检测到。研究发现IPAH患者呼出气NO水平降低。

       其中Kanekn等的研究还发现，IPAH患者肺泡灌洗液中NO化学产物(硝酸盐、亚硝酸盐及亚硝基硫醇蛋白)水平明显低于对照组，并且与肺动脉压力及病程呈负相关。静脉应用前列环素或服用波生坦治疗均能增加呼出气NO水平。检测NO的干扰因素包括性别、年龄、感染以及部分药物如精氨酸等。

       3.  环磷鸟苷：环磷鸟苷是NO、缓激肽及利钠肽激素的细胞内第二信使，是体内]NO产物或利钠肽激素产生的间接标志物。wiedemann等发现，肺动脉高压患者血浆环磷鸟苷的浓度升高，在吸人伊洛前列素后环磷鸟苷水平有所下降。Ghofrani等的研究发现，PAH患者的血浆环磷鸟苷基线水平与肺血管阻力有很强的相关性。

       Bogdan等的研究发现，与对照组相比，严重IPAH患者尿中环磷鸟苷水平明显升高，并且环磷鸟苷浓度与心脏指数及混合静脉血氧浓度呈负相关。因此，环磷鸟苷可能是反映IPAH严重程度的一个指标。

       4.  非对称性二甲基精氨酸(ADMA)：ADMA是一种内源性一氧化氮合成酶抑制物。TPAH患者ADMA水平明显升高，且与混合静脉血氧饱和度、右房压力、心脏指数及预后密切相关。

       一项纳人135例CTEPH患者的研究也有类似发现，其中接受肺动脉血栓内膜剥脱者ADMA可以下降至健康对照组水平。即使是充血性心力衰竭合并肺动脉高压者ADMA水平也明显高于无肺动脉高压者。检测ADMA的干扰因素包括左心疾病、镰状细胞病等。

三、其他生物标志物

       1．c反应蛋白(cRP)：cRP是传统的炎症因子，近年来的研究发现它与肺动脉高压也密切相关。Quarck等发现，PAH和CTEPH患者的CRP水平明显升高，其中PAH患者的CRP水平与其纽约心功能分级(NYHA)、右心房压力、6MWO及预后相关，而CTEPH患者在接受肺动脉血栓内膜剥脱术后12个月复查CRP水平则明显降低。

       Kwon等的研究发现慢性阻塞性肺疾病患者合并肺动脉高压时CRP明显升高。这些研究均提示全身炎症可能参与肺动脉高压的发病过程。但是CRP也容易受到各种因素影响，例如吸烟、合并炎症或自身免疫疾病等。

       2.  生长分化因子-15(GDF-15)：GDF-15是转化生长因子-β超家族成员，能够影响血管内皮细胞的增殖与凋亡。PAH患者的GDF-15水平不仅与6MWD、WHO心功能分级相关，而且与平均右房压及心脏指数相关。而IPAH患者的GDF-15水平与右房压、肺动脉楔压、尿酸及NT-proBNP水平相关。

       在系统性硬化患者中，合并肺动脉高压者比不合并者GDF-15水平明显升高，而且GDF-15水平与右心室压力及NT-proBNP水平呈正相关，与肺的一氧化碳弥散率呈负相关，并且能预测患者的生存率。

       虽然上述生物标志物与肺动脉高压有较好的相关性，但值得注意的是大部分上述结论都是建立在回顾性研究的基础上，且大部分的研究样本量都比较小，可能存在选择偏倚，需要进一步通过大样本的前瞻性试验加以证实。由于众多传统的肺动脉高压的各项检查多存在明显缺陷，理想的生物标志物或组合以其无创、便捷、准确地反映疾病严重程度、判断疗效和预后之优势可能成为未来临床中的重要选择。

文章摘自《中华医学杂志》2014年6月10日第94卷第22期P1755~1757
文章作者：林益华 王岚 周海霞 程德云 易群

                                                                                                                编辑：范伟伟