p2PSA和phi在前列腺癌筛查和诊断中的临床价值和应用

姑姑机

       前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤。在美国，前列腺癌超越了肺癌，在危害男性健康的肿瘤中排第一位，在导致男性死亡的肿瘤中排第二位。

       中国通常被视为前列腺癌的低发地区，但是近年来发病率持续迅速增加。有研究显示：中国男性前列腺癌的发病率已由1998年的2.88/10万增加到2008年的6.73/10万，相应的0-74岁发病累计率由0.30%增加到了0.70%（1）。这可能与人口老龄化的加剧，生活方式和饮食结构的变化，以及诊断和筛查手段的普及有关。

       前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准，但是作为侵入性检查方式，穿刺活检存在感染和出血等风险，不适合广泛应用。前列腺癌筛查的无创手段包括直肠指检、超声、CT、MRI，以及血清标志物PSA等。其中，20世纪90年代PSA在西方国家的广泛应用显著提高了前列腺癌的早期诊断率。但是由于PSA具有前列腺组织特异性却没有肿瘤特异性，在某些良性前列腺疾病中亦有增高，其应用受到一定的限制。尤其是在总PSA处于灰区（tPSA=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺阳性率仅为15.9%（中国），却有0.5-5%的机会受到感染。为了减少不必要的穿刺和提高前列腺癌的诊断效率，包括血清[-2]proPSA（p2PSA），游离PSA（fPSA），尿PCA3和易感基因在内的新的前列腺癌标志物日益受到关注。尤其是血清p2PSA，由于检测手段方便快捷，检验效能显著好于PSA，是前列腺癌筛查标志物中一颗耀眼的新星。2012年贝克曼库尔特公司在美国上市了p2PSA试剂盒，并推出了相应的前列腺健康指数phi（prostate health index, ），用于50岁以上，tPSA在2-10ng/ml，直肠指检阴性的男性前列腺癌筛查。

       Jansen等人于2010年发表的文章中（2），首次描述了p2PSA和phi在前列腺癌检测中的临床应用，证明了phi对前列腺癌活检阳性的特异性显著好于tPSA和%fPSA。随后更多的研究证实了Jansen的发现。

       2013年发表在Clin Chem上的一项研究显示：所有PCa患者组的p2PSA比fPSA百分率（%p2PSA）以及前列腺健康指数（phi）比非PCa患者组有非常显著的升高。相对于%p2PSA，p2PSA，%fPSA或p2PSA和phi在前列腺癌筛查和诊断中的临床价值和应用tPSA，phi的ROC曲线下面积最大，对PCa的预测有着更好的临床表
现性。在前列腺癌多变量分析模型中，phi的加入显著提高了模型的预测准确性（表1）（3）。

       重要的是，phi可以帮助区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌：更高的phi意味着罹患侵袭性前列腺癌的风险也更高。在Gleason分值7的患者里，可以观测到phi的中位值比Gleason分值<7的患者有着显著的升高。而且恶性PCa患者（Gleason分值7）phi值也相对较高（表2）（3）。另一项来自Guazzoni的研究还显示，phi可以帮助临床医生在手术前预测前列腺癌病人的临床分期、肿瘤体积和Gleason分级，以帮助评估手术方案（4）。

       此外，血清p2PSA检测和phi还可以帮助减少过度穿刺。欧洲的一项研究显示：当phi的切点值设定在27.6时，15.5%的前列腺穿刺可以避免（5）。

       对于肿瘤体积较小，未扩散和Gleason分值较低的隐匿性前列腺癌，往往并不行前列腺切除术，而只是保持监测。对于有较大风险发展为侵袭性前列腺癌的病人，需要重复穿刺以积极监测肿瘤的发展。但是，怎样挑选出有这部分病人是一个难题。有文献指出：隐匿性前列腺癌病人的phi的基准值和变化值，都可以用于预测肿瘤的发展（6, 7）。另外，在已经接受了前列腺切除术的病人中，p2PSA也可以帮助区分生化复发（PSA升高但是肿瘤并没有复发）和真正复发前列腺癌的病人（8）。

       综上所述，欧美的各项研究充分证明了p2PSA和phi能够显著提高前列腺癌诊断的临床特异性，减少不必要的前列腺活检，在前列腺癌的筛查，诊断，监测和预后中都有着重要的应用。令人兴奋的是，近期复旦大学华山医院泌尿外科研究所进行了中国人群的研究，采用贝克曼库尔特的p2PSA, tPSA和fPSA试剂盒检测了221名前列腺穿刺者的血清，得到的结果与西方相似：p2PSA和phi提高了前列腺穿刺的阳性率和侵袭性前列腺癌的检出率，并且可以减少过度穿刺。这一研究将有助于我们更好的利用p2PSA和phi进行前列腺癌的筛查
工作，造福国内患者。

参考文献：

       1. 中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析。韩苏军，张思维，陈万青，李长岭，临床肿瘤学杂志2013年4月第18卷第4期。
       2. Prostate-Specific Antigen (PSA) Isoform p2PSA in Combination with Total PSA and Free PSA Improves Diagnostic Accuracy in Prostate Cancer Detection.Jansen et al., European Urology 2010 57 921-927
       3. Multicenter evaluation of [-2] proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer. Stephan et al., Clin Chem. 2013 Jan; 59(1):306-14
       4. Preoperative Prostate-Specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives, %p2PSA and Prostate Health Index, Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer. Guazzoni EurUrol 2012 61 455-466
       5. Serum Isoform [S2]proPSA Derivatives Significantly Improve Prediction of Prostate Cancer at Initial Biopsy in a Total PSA Range of 2-10 ng/ml: A Multicentric European Study. Lazzeri et al., European Urol 63 2013 986-994
6. ProPSA and Diagnostic Biopsy Tissue DNA Content Combination Improves Accuracy to Predict Need for Prostate Cancer Treatment Among Men Enrolled in an Active Surveillance Program. Isharwal et al., Urology 2011 77 763
       7. Association of [-2]proPSA with Biopsy Re-classification During Active Surveillance for Prostate Cancer. Tosoian Journal of Urology 2012 188 1131-1136
       8. A pilot study evaluating serum pro-prostate-specific antigen in patients with rising PSA following radical prostatectomy. Sottile Oncology Letters 2012 3 819-824

                                                                                贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司 供稿

                                                                           摘自定向点金《临床实验室》杂志2014年第四期
                                                                                                      编辑：范伟伟