急性肺损伤生物标志物研究进展

灌无节制

       急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是多个危险因素引起肺部损伤的病理过程,低氧血症为其特征。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和ALI具有相同的病理生理改变,它们均是临床常见的急危重症,尤其在危重患者中发生率更高,目前认为其根本原因是肺内过度、失控的炎性反应,临床主要依据欧美ARDS联席会(AECC)标准来诊断,但这些指标在病变早期表现不明显,部分为有创检查,费用较高,且可能发生医源性感染等而加重病情,因此寻找能特异性反映肺损伤及其严重程度的生物标志物来帮助诊断就显得非常必要,基于此笔者学习了近年来的相关文献,现综述如下:

1　前B细胞克隆增强因子(pre-Bcell colony-enhancing fac-tor,PBEF)

       PBEF最早在人类外周血淋巴细胞中被发现,是B细胞早期分化的一种生长因子,可以增强白介素-7(Interleukin-7,IL-7))促进前B细胞向B细胞转化的能力。Kitani等发现当细胞处于增殖状态时,PBEF主要分布在胞浆,处于非增殖状态时,则主要出现在胞核内,从而认为PBEF是与细胞周期有关的细胞内蛋白。在炎症细胞因子如白介素-1(Interleukin-1,IL-1),肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)等促使中性粒细胞生存期延长的过程中,细胞内PBEF表达增多,肺损伤时,炎症介质明显增多,诱导细胞内过度表达PBEF,同时血液中浓度明显升高,Ye等对ALI时PBEF进行了研究,发现PBEF表达明显增加;进一步研究发现PBEF过度表达破坏血管内皮细胞的屏障作用,引起肺毛细血管通透性增加,同时也调节炎性因子的分泌,导致ALI的发生。因此,PBEF对ALI的诊断提供一种新的思路,可考虑将其作为ALI诊断的一个生物标志物。

2　高迁移率蛋白-1

       高迁移率蛋白-1(high-mobility group box-1,HMGB-1)为新近发现的介导脂多糖所致迟发死亡的细胞因子,其产生较TNF-α和IL-1等细胞因子稍晚,但持续时间较长,故有“脓毒症介质”之称。ALI的本质可能是一种肺内过度、失控的炎症反应,内毒素及其诱发的炎症介质的过度释放是导致ALI的重要原因。传统认为,“早期”致炎细胞因子是引起机体失控性炎症反应和组织损害的关键介质。细菌内毒素可刺激早期炎症介质,如TNF-α、IL-1等的释放,导致组织损伤。在ALI中,有些患者TNF-α、IL-1水平往往正常,但病情却持续加重甚至死亡,提示可能存在其他介质参与ALI的病理过程。Abra-ham等发现,HMGB-1是ALl中的重要介质。Angus等发现,社区获得性肺炎并发脓毒症患者血清HMGB-1浓度明显高于健康对照组,而死亡组明显高于存活组。这提示病情较重者HMGB-1上升更显著,因此在某种程度上可将HMGB-1作为预测病情严重程度的指标,唐伦先等还发现血清中HMGB-1浓度与一些ALI严重程度评定指标如氧合指数、肺损伤评分具有较好的相关性,进一步说明检测HMGB-1浓度可能有助于判断ALI患者的病情和预后,但目前对其机制还缺乏确切的了解。

3    N末端脑钠肽前N体(NT-proBNP)

       ALI过程中的严重缺氧引起肺血管的收缩、心肌细胞缺氧及代偿性的心输出量增加;甚至机械通气过程中胸内压升高对心功能产生影响,这些都可以引起心肌的劳损。NT-proBNP是由心脏负荷增加导致室壁张力升高,心室肌细胞受牵拉,心室反应性合成108个氨基酸组成的肽类激素。NT-proBNP在心力衰竭、急性心肌梗死的诊断及预后的评估中具有重要的意义。
       然而,ALI引起的心肌劳损等病理生理过程是否也能引起NT-proBNP相应的升高目前尚无定论。Jefic报道NT-proBNP在预测呼吸衰竭患者的病死率方面是有意义的。Rana的研究表明ARDS患者的心房利钠肽(atrialnatriuretic factor,BNP)的水平增高,且增高的程度与肺动脉收缩压的高低有关。国内李飞等研究也发现血浆NT-proBNP的水平在ALI患者中普遍升高,且升高的水平与其严重程度及病死率密切相关,提示ALI过程中生成的NT-proBNP可能对ALI的诊断及预后的评估具有重要意义。但由于ALI发病机理的复杂性,目前尚不能完全明确NT-proBNP升高的确实机制,因此还需进一步的研究以更好地用它来帮助急性肺损伤的诊断。

4　表面活性蛋白(surfactantprotein,SP)

       肺泡表面活性物质是维持肺泡形态及功能的重要物质。新近研究表明,SP在组成肺泡表面活性物质蛋白质成分中仅占10%。其中最主要的为表面活性蛋白-A(surfactant protein-A,SP-A),它既可调节炎性效应,也能调节抗炎性效应,以维持自我保护及损伤之间的平衡。SP-A在血清中的含量增高表明肺泡毛细血管膜损伤,导致其由肺泡腔漏入血循环引起其在血清中浓度升高。肺损伤时,肺泡毛细血管膜受损,血清中SP-A含量升高,因而测定SP-A含量,可作为早期而敏感的标志物,反映肺泡的屏障功能损伤情况,同样表面活性蛋白-D(surfactant protein-D,SP-D)的升高也可反映肺泡毛细血管膜的损伤而用作肺损伤的辅助诊断。

5　血管性假血友病因子(VonWillebrand factor,vWF)

       为内皮细胞相关活性产物,主要由血管内皮细胞合成和分泌,为多聚体型大分子糖蛋白,存储在Weibel-Palade小体中,被巨核细胞和血小板降解。vWF除了作为凝血Ⅷ因子的载体,还可以作为内皮细胞损伤活化的标志物。ALI时,多形核粒细胞激活,氧自由基生成,黏附分子表达,蛋白水解酶类及炎症介质释放等均可造成血管内皮细胞损伤,严重肺水肿和肺不张为其病理特征,内皮细胞发生损伤、变性、脱落,形态改变和通透性增加,从而脱颗粒产生vWF,释放入血液循环中,在血浆中可检测到vWF中浓度明显升高,因此可考虑将其作为一种肺损伤时的标志物,用以了解肺泡内皮功能。

6　血管生成素2(Ang-2)

       是近年新发现的一种内皮细胞特异性的促血管生成因子,Ang-2能够和血管内皮细胞上的Tie-2受体相结合,导致血管失稳、增加血管渗漏,上调内皮对血管内皮生长因子和细胞因子的反应。有研究显示,Ang-2含量在ARDS发病早期即明显升高,其升高提示ALI的肺损伤更为严重,Ang-2是严重创伤后内皮激活和功能障碍的标志物。Heijden等发现,在非ALI/ARDS患者循环中Ang-2的水平无差别,而在ALI患者中Ang-2表达明显升高,且和病情严重度呈正比,因此,测定其血清浓度可以辅助ALI的诊断,并有助病变程度分级。

7　克拉拉细胞蛋白(Clara cellsecretory protein,CC16)

       CC16是分子量约16道尔顿的小分子蛋白,由细支气管上皮细胞分泌,在呼吸道抗氧化应激及抗炎中起着非常重要的作用,它很容易通过肺泡膜进入血液循环中,因此当其分泌增多时容易在血液中检测到。近年来发现肺损伤时其分泌增多,血液中浓度明显升高,因此人们试图用它来作为一个肺损伤标志物。Determann RM等选择37位患者作为研究对象,其中22个患者符合1994年欧美ALI/ARDS诊断标准,另15个患者不符合此诊断标准,结果发现符合欧美ALI/ARDS诊断标准的患者血中克拉拉蛋白水平有明显的升高,其特异性达到92%,敏感性为90%,Blomberg等研究也发现血中克拉拉细胞蛋白浓度的升高与肺泡上皮功能的损害有明显的相关性,因此血中克拉拉蛋白浓度有可能成为诊断急性肺损伤的标志物之一。

8　结语

       目前,对急性肺损伤的早期诊断仍有一定的困难,上述的生物标志物为将来的研究提供了一些方向,但现在研究还相对较少,且尚无一个明确的诊断参考值,而且有时某种标志物浓度可能会受到其他因素的干扰而影响其对疾病的判断,因此可考虑选择几种标志物的联合检测来提高诊断率,并需要对这些标志物在肺损伤时变化的机制及规律作更深入的研究。
                                                        作者：南昌大学第二附属医院心胸外科 孙晖 唐燕华
                                                                                    编辑：范伟伟