专家笔谈：妊娠期低甲状腺素血症的新认识

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                                                                        江苏省中西医结合医院内分泌代谢病院区  郑仁东 刘超
       低甲状腺素血症一般是指促甲状腺激素（TSH）水平正常，而游离T4低于正常值的一种甲状腺功能异常状态。单纯性低甲状腺素血症则表现为甲状腺自身抗体阴性，但T4水平低于参考值范围。临床实践中，这类疾病多见于妊娠期妇女。由于其对妊娠结局及胎儿均可能造成不良影响，故本病逐渐引起内分泌科、妇产科医师的重视。

1、低甲状腺素血症的诊断
       目前，诊断低甲状腺素血症尚无统一的标准，现多采用以下4种方法进行评价：
（1）游离T4低于普通人群正常参考范围的第10个百分位点。这是目前国际上最常采用的方法。也是2011年美国甲状腺学会关于妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南和2012年中国妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南所推荐的标准旧引。
（2）总T4低于1.5倍的正常人群参考范围的下限。
（3）TSH在第2.5个和97.5个百分位点之间和游离T4低于第2.5个百分位点。
（4）低于妊娠月份特异性的总T4或游离T4的下限。迄今为止，各国推荐的妊娠期特异性的总T4、游离T4正常参考范围也不尽相同。

2、低甲状腺素血症对妊娠结局的影响
（1） 妊娠期甲状腺功能的变化
       妊娠期女性由于雌激素的刺激，甲状腺激素结合球蛋白（TBG）合成增加。TBG水平从妊娠6～8周逐渐升高，并于妊娠第20周左右达到高峰，此后一直持续到分娩。一般而言，TBG较基础状态增加约2～3倍。TBG的增加导致总T4水平升高。因此，在妊娠期总T4不能反映母体内循环甲状腺激素的确切水平。
       另一方面，妊娠初期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素增加。因其仅亚单位与TSH完全相同，故人绒毛膜促性腺激素具有刺激甲状腺激素分泌的作用，甲状腺激素的增加则抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%。
       鉴于此，妊娠期甲状腺激素代谢的改变势必带来血清甲状腺功能指标参考范围的变化。所以，需要建立妊娠期特异的血清甲状腺功能指标参考值。目前，妊娠期TSH和游离T4参考值常选择95%可信区间，即2.5th为下限和97.5th为上限。2011年美国甲状腺学会指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值：即T1期0.1～2.5 mIU/L、T2期0.2～3.0 mlU/L、T3期0.3～3.0 mlU/L。陈彦彦等发现，以妊娠期特异性甲状腺功能正常范围和非妊娠人群甲状腺功能正常范围两种标准，分别筛查甲状腺功能减退症的患病率。用妊娠期特异性甲状腺功能正常范围诊断妊娠4，8，12，16，20周妇女低甲状腺素血症的患病率分别为3.69%，1.1%，2.92%，1.29%，2.29%。如采用非妊娠人群诊断标准，则低甲状腺素血症的漏诊率分别为3.45%，0.66%，2.34%，1.29%，1.83%。研究者认为采用妊娠期特异性甲状腺功能参考范围作为评价指标，能够降低妊娠前半期亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症的漏诊率。
（2） 低甲状腺素血症对母体妊娠结局的影响
       女性在妊娠后对甲状腺激素的需求量比未孕时远远增加，并贯穿于整个妊娠至围生期和哺乳期。对于碘营养良好的孕妇，血清甲状腺激素水平的下降程度往往维持在边缘水平。如果存在中度或明显缺碘的情况下，即可发生血清游离T4水平下降，导致低甲状腺素血症。因此，碘缺乏是妊娠女性发生低甲状腺素血症的主要原因之一。研究表明，妊娠期任何程度的甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症，均可导致流产、先兆子痫、早产、臀位生产与胎儿死亡等发生率明显增加。
       然而，一项对17298名妊娠期女性的研究发现，单纯低甲状腺素血症的女性为233名，占1.3%，但未发现低甲状腺素血症女性存在围产期不良的妊娠结局，如妊娠期高血压、胎盘早剥、早产、新生儿窒息等患病情况。为此，研究者指出，低甲状腺素血症应是妊娠期的生理改变。不仅如此，Harem等通过小胎龄、出生体重Z值、早产、新生Apgar评分等指标，观察怀孕早期低甲状腺素血症与妊娠结局的关系，亦发现单纯低甲状腺素血症对妊娠结局或胎儿的生长没有任何不良影响。不过，Cleary-Goldman等通过对10990名女性在孕早期和孕中期进行TSH、游离T4、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体检测，并对妊娠结局进行评估。结果发现，低甲状腺素血症在孕早期和孕中期的发生率分别为2.1%和2.3%。并且，在孕早期低甲状腺素血症与早产、巨大儿相关；而在孕中期则与妊娠糖尿病相关。此外，在任何一个孕期，当两种甲状腺自身抗体（甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体）呈阳性状态时，发生胎膜早破的风险明显增加。
（3） 低甲状腺素血症对子代的影响
       一项西班牙的队列研究共纳入1761名儿童及其母亲，结果发现，母亲低游离T4水平与子代心理和精神运动发育评分的降低有关，而与TSH水平没有明显联系，认为低游离T4水平可能与后代神经系统发育延迟有关。荷兰Generation R Study是一项非随机的前瞻性研究，发现单纯性低甲状腺素血症的孕妇对后代3岁时交流能力产生不良影响，使其风险升高1.5～2倍。另一项研究亦发现，在妊娠16～20周出现亚临床甲状腺功能减退症、低甲状腺素血症和甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高的女性，其子代在25～30个月时的平均智商得分、运动评分均低于对照组。由此可见，母亲孕期的甲状腺功能状态可影响儿童运动和智力发展水平，尤其是认知和记忆能力。
       有报道，妊娠早期出现低甲状腺素血症对胎儿的影响尤为明显。妊娠早期是胎儿脑的快速发育期，此时胎儿的甲状腺功能尚未建立，因此，大脑发育所需要的甲状腺素主要来自于母体。有资料显示，孕早期出现低甲状腺素血症孕妇的后代在1岁和2岁时的智力和运动发育迟缓，而孕晚期出现低甲状腺素血症者其子代的发育未受到明显影响。Kooistra等也认为主要影响胎儿神经发育的是妊娠早期的游离T4水平，而非TSH水平或妊娠晚期的游离T4水平。Finken等对1765名儿童反应能力的研究提示，母亲在妊娠早期时游离T4水平降低，其子代的运动反应速度较慢，反应能力下降，视觉运动能力减弱。因此，妊娠早期母体低甲状腺素血症是儿童早期认知发育延迟的危险因素，不仅可导致儿童表达性语言认知功能延迟，而且，非语言认知功能延迟的危险度较高，甚至可导致自闭症。

3、妊娠期低甲状腺素血症的干预
       国内、外的权威指南一致认为：迄今为止，还没有单纯低甲状腺素血症对妊娠结局影响的随机对照研究，故对妊娠期单纯低甲状腺素血症的治疗尚缺乏循证医学的证据。虽然单纯低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的研究很多，但结论尚不统一，所以，目前不常规推荐对低甲状腺素血症采取左旋T4治疗。然而，部分研究者仍然强调，单纯低甲状腺素血症应该积极治疗，这样可能对妊娠结局及胎儿神经精神系统的发育有益。
（1）补充碘
       孕妇低甲状腺素血症通常是缺碘造成的，即使在碘充足地区亦是如此。对于由碘缺乏导致的低甲状腺素血症，如果采取补碘治疗，建议在妊娠早期，最好在妊娠前6～12周开始。世界卫生组织和国际控制碘缺乏病理事会建议，妊娠期和哺乳期妇女的碘摄人量至少为250 μg/d。
       业已证实，与未补碘的母亲相比，及时补碘对其子代的神经发育具有积极的影响。为此，建议在孕前和孕早期增加碘的摄入量。特别是在怀孕前3个月出现轻度低甲状腺素血症的孕妇可能会导致后代神经行为发育延迟，故妊娠早期补充碘具有重要意义。
（2）补充甲状腺素
       妊娠状态下，母体中的T4进入胎儿体内，通过Ⅱ型脱碘酶的作用转化成T3，然后再发挥其生理作用。因此，妊娠期甲状腺功能减退症患者首选的替代药物为左旋T4。对于孕前即有甲状腺功能减退症的妇女，需及时调整甲状腺素剂量，以使怀孕期间母体血清TSH和游离T4维持在正常水平。
       单纯低甲状腺素血症可能缘于碘不足、硒缺乏或潜在的甲状腺疾病，是否需要治疗尚存较大争议。Kasatkina等的研究显示，低甲状腺素血症在孕5~9周前及时补充甲状腺素，可以减少新生儿在出生1年内智力发育评分低的风险，且其子代与正常孕妇子代的智力水平一致。综上所述，低甲状腺素血症不仅对孕产妇产生不良影响，而且对胎儿的神经系统发育造成损伤，通过积极干预治疗可能改善妊娠结局和胎儿的神经功能发育及减少相关疾病的发生。但是，今后仍需更多的大型多中心、随机、对照研究，以进一步明确低甲状腺素血症的危害和处理原则。
                                                                                                                                        编辑：范伟伟