HBV宫内感染母婴阻断的临床进展

海风100

       我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区，母婴传播是HBV感染的主要途径，也是普通人群HBV慢性携带者（chronic hepatitis B virus carriers，CsC）的重要原因。
       尽管国内普遍开展了HBV母婴阻断技术，但目前仍有10%～30%乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性孕妇所产的新生儿未能幸免HBV感染而成为CsC，故此，阻断HBV宫内感染已成为降低我国HBV感染的重要手段，现结合近年来的研究文献，综述如下。
一、HBV宫内感染与高病毒载量
       HBV母婴传播途径包括宫内感染、产时感染和产后感染。产时、产后感染通过乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗（HBVac）可获得良好的免疫阻断，而宫内感染目前尚缺乏确切的阻断措施，为我国目前HBV感染母婴传播的最主要途径。
       研究显示，HBV 经胎盘宫内感染主要发生在妊娠晚期，其感染率与母亲血清 HBV DNA 载量呈正相关。资料显示，乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性的孕妇，在妊娠期无任何干预的情况下，HBV感染母婴传播率为80.0%～85.0%。
       文献报道当孕妇血清HBV DNA＞8 log10拷贝/ml时，即使采用HBIG的母婴阻断，其宫内感染率仍高达43.0%；若孕妇 HBV DNA ＜ 6 log10拷贝/ml 时，HBV母婴传播的危险将减少30.0%。
       其机制为高HBV DNA载量易导致胎盘发育不良，使胎盘滋养细胞失去了屏障保护作用，出现了HBV经胎盘的血源性和细胞源性的宫内感染。故此，降低HBV DNA载量是恢复胎盘屏障、减少HBV母婴宫内传播的关键。
二、HBV宫内感染阻断降低
       HBV宫内感染的措施，目前包括HBIG和核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NUCs]抗HBV治疗。
1. HBIG宫内阻断：
       传统HBIG母婴阻断（妊娠28周给予HBIG 200 IU肌肉注射，每4周1次，共3次），在降低HBV母婴传播率方面发挥了一定作用，但对高HBV DNA载量的孕妇，仍存在较高的阻断失败率。
       刘式景等对传统HBIG阻断的HBeAg阳性孕妇所生产的新生儿追访至12个月龄，阻断失败率为17.5%。杜普等应用传统HBIG阻断法对106例HBV DNA阳性的孕妇进行了分组研究，结果宫内感染发生率为28.0%。
       针对HBeAg、HBV DNA阳性的孕妇，最近研究主张于妊娠20周开始给予HBIG。韩国荣等研究显示，妊娠20周给予HBIG 200 IU，每4周1次肌肉注射，可使HBV母婴阻断成功率达到96.5%。陈丽萍等研究也证实，妊娠20周给予HBIG，可显著降低HBV宫内感染率。
       此外，林平等对137例HBsAg、HBeAg双阳性的孕妇，于妊娠16周、20周和28周分别给予HBIG 200 IU，结果显示3组患者HBV的宫内感染率为5.6%、5.3%和19.4%，妊娠16周组与20周组比较，差异无统计学意义，而孕16周组和20周组与28周组比较，其差异具有统计学意义，其结论是对于HBsAg、HBeAg双阳性的孕妇，妊娠20周给予HBIG是阻断HBV宫内感染的较适宜方法。
       其机制是妊娠20周胎盘滋养细胞具有转运IgG的能力，同时早期应用HBIG，除直接中和孕妇体内的HBV颗粒外，通过刺激母体的免疫系统，提高孕妇的细胞免疫功能而降低HBV DNA载量，恢复胎盘屏障功能，从而减少了HBV的宫内感染。
2. NUCs宫内阻断：
       孕妇血清HBV DNA载量是母婴传播的主要因素，有效的抗HBV治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。拉米夫定（lamivudine，LAM）是首个上市的NUCs，李凡文等学者相继开展了妊娠中期的LAM抗HBV治疗，但其安全性受到了国内学者的质疑。
       替比夫定（telbivudine，LdT）是一种新型的β左旋胸腺嘧啶类似物，于2007年4月在我国上市，通过竞争DNA聚合酶的天然底物，对HBV DNA的双链复制均具有强大的抑制作用，已被美国食品和药物管理局（FDA）列为妊娠B类药物。
       研究显示，LdT无遗传毒性、致癌性和生殖毒性，胎儿暴露于LdT中也是安全的[19-20]，目前已成为HBV母婴阻断首选的NUCs。临床上，曾艳梅等对48例HBeAg阳性、HBV DNA≥ 5 log10拷贝/ml孕妇的分组研究显示，于妊娠 28周应用LdT 600 mg/d，两组宫内感染发生率分别为9.1%和38.5%，差异具有统计学意义，且对母婴无任何不良反应。
       张彦芳等选择 HBeAg阳性，HBV DNA ≥ 6 log10拷贝/ml的120例孕妇，应用LdT进行分组对照研究，结果两组孕妇所生婴儿在12月龄时，HBV母婴传播阻断率分别为98.3%和81.7%（P ＜0.01）。
       同时刘敏等对HBeAg阳性、HBV DNA ≥ 7 log10拷贝/ml的5例孕妇，于妊娠 28周给予LdT 600 mg/d，至分娩后4周停药，结果5例全部阻断成功，未出现影响母婴健康的不良事件，提示LdT用于HBV母婴阻断是安全、有效的。
三、小结与展望
       高HBV DNA载量是HBV感染母婴阻断失败的重要因素，降低HBV DNA载量已成为减少宫内感染、降低HBV母婴传播的最主要手段。随着研究的深入和有效药物的成功应用，相信不久的将来，我国HBV感染的母婴传播将得到进一步控制。
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