胃蛋白酶原的研究现状及应用

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                                                                                                         天津市第三医院检验科     杨胜茹
       摘要：胃蛋白酶原是由胃黏膜分泌，为胃蛋白酶的前身，属于门冬氨酸蛋白酶家族，按其免疫原性不同，可分为两个亚群，即胃蛋白酶原I 和胃蛋白酶原Ⅱ。血清胃蛋白酶原的水平可反映胃蛋白酶的分泌及胃黏膜状态和功能情况，当胃黏膜发生病变时，血清中胃蛋白酶原的含量也随之发生改变。目前对胃蛋白酶原研究较多，认为它对胃癌的诊断价值较高。本文就胃蛋白酶原与胃癌、幽门螺杆菌的关系，胃蛋白酶原作为胃酸分泌的检测指标，作为良、恶性胃溃疡的鉴别几个方面予阻综述。
       关键词：肿瘤标志物；胃蛋白酶原；胃癌

       胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)是胃分泌的一种消化酶前体，是诊断胃癌的理想的肿瘤标志物，其敏感性和特异性均很高。利用血清PG检测进行早期胃癌普查，尤其是萎缩性胃炎、胃癌前期病变及溃疡，评价不一。
1 PG的研究现状
       PG是胃液中胃蛋白酶的无活性前体，为一由375个氨基酸组成的蛋白多肽链，平均相对分子质量为42000，人胃黏膜中有7组胃蛋白酶同工酶原。PG在核糖体上合成，由高尔基体分泌出细胞，被盐酸激活后变成胃蛋白酶。根据生化性质、免疫原性、细胞来源及组织内分布可分成PG I、PG II 两个亚群，1～5组分免疫原性近似，称为PG I(PGA)，主要由胃腺的主细胞的黏液颈细胞分泌；组分6~7被称为PG II (PGC)，除由胃体和胃底黏膜的泌酸腺的主细胞分泌外，泌酸腺的黏液颈细胞、贲门腺和胃窦的幽门腺的黏液细胞以及十二指肠上段的Brunner腺也能产生PGⅡ，胃黏膜合成的PGⅡ约为总量的25%。胃几乎是PG的惟一来源，并且在分泌阶段的分泌量会发生变化，血清PG I 和PG II 反映了胃黏膜不同部位的分泌功能。合成后的PG大部分进入胃腔，在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶，只有少量PG(约1%)透过胃黏膜毛。故血清PG浓度可以反映其分泌水平。当胃黏膜发生病理变化时，血清PG含量也随之发生改变。胃液和血液PG水平与活组织病理变化结果常一致，血清PG浓度反映其分泌水平。胃蛋白酶相对分子质量为3.5×104，水解蛋白质和多肽，前身为PG，主要由胃底主细胞所分泌。亦有研究认为PG可由胃黏膜颈部黏液细胞或幽门腺黏液细胞所分泌。被HCL激活后变成小分子的胃蛋白酶。胃蛋白酶只在酸性环境中发挥作用，pH>6即失去活性；在pH=2时优先作用于天然蛋白质；pH=4时能消化某些特异性的肽。在体外，胃蛋白酶的持续作用可使蛋白分子的肽键约有30%分裂，形成脉、胨和一些氨基酸。胃蛋白酶不作用于角蛋白和黏蛋白，亦不作用于低相对分子质量的蛋白衍生物。在复合维生素与蛋白质结合和释放上，胃蛋白酶亦起主要作用。近年来，PG作为肿瘤标志物的研究与应用在肿瘤学中已成为一个引人注目的新领域。选择一些特异性较高的肿瘤标志物联合测定某一肿瘤优于单一指标，有利于提高检出的阳性率。而且，合理选用肿瘤标志物，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。因此多种肿瘤标志物的联合检测是研究的一个发展方向。
2 PG的临床应用
       2．1 PG与胃癌  胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其病死率居各种恶性肿瘤之首，其早期诊断、早期治疗成为提高患者生存质量、降低病死率的惟一途径。目前诊断胃癌的主要方法是纤维胃镜和上消化道造影检查，其中胃镜被称为是确诊胃癌的“金标准”。这两种途径检查方法必须要求具备先进的仪器设备和专门的操作人员，技术要求高，费用较贵，而且胃镜又令患者很痛苦，因此，不能作为普查手段。早期胃癌缺乏一定的特异性症状与体征，一般的消化道症状经对症治疗后能暂时好转，当出现明显的临床症状而来就诊时，往往病情已属中、晚期，使胃癌难以早期发现，失去最佳的治疗时机，影响预后。胃癌的发生是一个多步骤、多因素进行性发展的过程。人的PG I 由胃黏膜的胃主细胞及颈黏液细胞合成，PG II 不仅由胃主细胞及颈黏液细胞合成，而且可由胃窦黏液细胞及近端十二指肠的Brunner腺等合成，前列腺和胰腺也产生少量PG II。在临床上，测定血清PG I 和PG II 的水平及其比值有助于胃溃疡及胃癌的鉴别诊断。过低的PG I 和PG I/PG II 应警惕早期胃癌。由于血清PG的含量直接反映胃黏膜的功能，胃癌患者血清PG I 水平明显下降，表明胃癌患者胃黏膜分泌能力下降。80%以上的胃癌伴有萎缩性胃炎，而萎缩性胃炎可导致胃黏膜主细胞丢失，从而影响其分泌功能；胃癌患者血清PG I 水平明显下降与胃癌患者胃黏膜萎缩、肠化从而分泌降低有关；还有报道认为，致癌因子使胚细胞中PG基因受损突变，从而失去了分泌PG I 的能力；基因突变胚细胞又更新黏膜细胞，使PG I、PG II 分泌持续降低。胃癌患者血清PG II 含量变化无统计学意义，这可能与分泌PG II 细胞分布较广有关。血清PG I 及PG I/PG II 明显下降对监测早期胃癌具有重要的临床意义。
       2．2 PG与幽门螺杆菌  幽门螺杆菌感染与多种胃良恶性疾病的发生发展密切相关，国际癌症研究中心已将其列为I 类致癌因子。根除幽门螺杆菌治疗能改善急性和慢性胃炎，降低消化性溃疡的复发，使低度恶性得到治愈，并有可能终止胃癌的发生。幽门螺杆菌感染后可刺激主细胞，通过增加主细胞内钙离子流、cAMP和磷酸肌醇浓度而刺激PG的合成分泌，主要分泌PGⅡ，成功根除幽门螺杆菌后可以改善炎细胞浸润，恢复胃分泌功能。通过除菌治疗后的PG变化能够判定治疗效果。应用PG I/PG II 比值意义更大，比值升高说明疗效显著。幽门螺杆菌感染→萎缩性胃炎→胃癌的发展过程中，均伴随着PG的变化。慢性萎缩性胃炎患者PG I、PGII水平和PG I/PGII 的变化可能与胃黏膜组织形态的改变有关，但在儿童中很少研究。在幽门螺杆
菌阳性的受试者中PG I 和PGII 水平明显升高。在幽门螺杆菌阴性受试者中胃泌素水平明显升高，PG I 和PG II 与高胃窦炎症评分显著相关；在控制炎症和活性后，仅PG I 与年龄相关。由于有毒力菌株数量少，不能对毒力因子的作用进行评价。多因素分析发现胃窦炎症评分和pG I水平独立相关。ROC分析显示PG I 和PGII 对预测胃窦炎症鉴别能力较低。提示PG水平主要反映胃窦炎症，但其并不能作为判断消化不良患儿幽门螺杆菌阳性或阴性胃炎的有效筛查试验。
       2．3血清PG浓度可作为胃酸分泌的检测指标  一项幽门螺杆菌阴性或阳性日本受试者的研究显示，尽管以往研究表明，血清PG I 的水平和PG I/PG II 的比值均与最大胃排出量呈正相关，但这一关系可能在幽门螺杆菌阴性或阳性受试者之间存在差异。在幽门螺杆菌阳性受试者中，PG I 水平和PG I/PG II 比值与胃酸分泌量显著相关，其中后者与胃酸分泌量的相关性更强。在幽门螺杆菌阴性受试者中，PG I 的水平与胃酸分泌量显著相关，但PG I/PGII 比值与胃酸分泌量无相关性。表明，根据是否感染幽门螺杆菌，血清PG水平和胃酸分泌量的关系会有所不同。因此，当把血清PG水平作为检测胃酸分泌的一个简单的指标时，需要考虑到患者是否感染幽门螺杆菌。因为胃酸分泌量对于幽门螺杆菌阴性或阳性受试者均有一定的临床意义，通过血清PG浓度估计胃酸分泌量可能具有临床实用价值。
       2．4 PG与良、恶性胃溃疡的鉴别  良、恶性胃溃疡的鉴别是临床上重要的问题。联合测定血清PG I 和PG I/PG II 比值是判定正常胃底黏膜或慢性萎缩性胃炎和肠化乃至胃癌的合适、可靠的无创性试验，有胃底腺黏膜“血清学活检”的作用。血清PG I 水平与萎缩性胃炎、PG I/PG II 水平与胃癌和胃癌前期病变呈负相关，血清PG I 水平与消化性溃疡呈正相关，提示PG I升高者有溃疡可能，且具有一定的临床诊断价值，血清PG I 水平升高者，应注意其是否存在溃疡的可能性，对于临床上无症状溃疡的鉴别具有意义。血清PG I 与胃泌酸腺细胞功能相关，PGII 与胃底黏膜病变的相关性较大，血清PG反映胃总体分泌PG水平。消化性溃疡的发生与胃泌酸过多有着密切关系，血清PG I 与溃疡的相关性也反映了这一点。萎缩性胃炎、胃癌前期病变或胃癌发生时，尤其是幽门螺杆菌感染等因素所干扰，胃酸分泌过多的浅表性胃炎和幽门螺杆菌感染的胃炎，PG I 和PGⅡ的分泌会增加；而在慢性严重萎缩性胃炎当主细胞减少时PG I 含量下降；当萎缩性胃炎伴有肠化、胃窦腺假幽门腺化生，PG II 含量会随之增高，当肠上皮化生、不典型增生和胃癌时，PGI 分泌会减少，PG I/PG II 也会发生变化，血清PG可作为监测胃癌的一个可靠的标志物。血清PG与萎缩性胃炎、胃癌前期病变、胃癌的相关性好，但敏感度低，可能与此有关。此外，血清PG与不同的胃癌前期病变类型、级别的关系，与胃癌的组织病理类型关系，既往研究有着不同的意见需要我们进一步探讨。
3 小结
       PG作为一种新的肿瘤标志物，对于胃癌的早期诊断和筛选，以及胃癌术后复发与转移的检测、良恶性溃疡的鉴别、胃酸分泌的评判都有重要的意义，以PG作为肿瘤标志物的方法目前在我国还未普及。其测定常用放免法与酶学法，由于测定方法不断完善，相信不久将来在临床中的应用会有更大的研究突破。
                                                                                                    编辑：范伟伟

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