系统性感染的PCT生物标志物用于其他临床用途的可能性

小林

降钙素原（PCT）是一种降钙素（CT）前体，是一种源于甲状腺的激素，可使血钙减少。相比CT在各种动物标本中的重要性，其在人类标本中的重要性还未得到认识。在世界各地医院中，其前体物PCT在诊断医院感染中的作用更令人关注（见图1）。近二十年中，PCT已成为细菌性败血症的有价值的标志物，最初发现在细菌感染期间PCT水平呈指数级增长，PCT数量增长与感染严重性相关。

          图1：急诊室中具有呼吸道感染风险的患者使用原降钙素
      在大多医院案例中，败血症由于细菌感染而发生，导致菌血症。感染经过血液流动蔓延到其他器官。随着身体免疫系统对血液感染产生的反应，由此产生的情况具有部分或全身炎症反应综合征（SIRS）标准的特性。严重的败血症可导致器官功能紊乱、灌注不足及血压过低。大多败血症重症患者可导致感染性休克、多器官功能紊乱和死亡。每年，在美国大约75万名患者感染败血症，这些感染的患者有28%-50%死于败血症。
     SIRS标准于1992年确立，是美国胸科医师学会/危重病急救医学共识会议的一部分。SIRS标准包括：
· 体温低于36℃或高于38℃；
·心率大于每分钟90下；
· 呼吸急促（高呼吸速率）每分钟超过20次，或二氧化碳动脉分压低于4.3 kPa（32 mmHg）；
· 白血球数少于4000细胞/立方毫米（4×109细胞/升）或大于12,000细胞/立方毫米（12×109细胞/升）；或白血球比未成熟嗜中性粒细胞（带形）多10%。
      虽然SIRS标准具有一定的帮助，但其不足以准确诊断败血症。此类败血症的诊断缺乏明确的临床症状。独立的临床和SIRS标准不足以提供可信的诊断，在治疗决策的制定中具有局限性。微生物学培养需要大量时间，不能体现系统性炎症的宿主反应或器官功能紊乱的症候，而且不能体现败血症患者的病因（见图2）。

          图2：特护病房中的患者使用原降钙素
      IVD检测可检测住院患者的PCT，可使医生更快的确认细菌感染的存在，这意味着与败血症相关的标志物具有可大大降低发病率和死亡率的可能性。因为，当感染发生时血液中PCT水平增长，同时PCT数量的增长与感染的严重程度密切相关，与SIRS标准相比更快的追踪出现的PCT，可为败血症的诊断提供更准确的方法。
      随着简便的床旁检测的发展，医疗保健工作者可以快速确定患者血液中PCT水平。全世界的内科医生可使用PCT实验成功诊断及治疗败血症，同时也可诊断其他细菌感染，尤其是这些细菌进入下呼吸道时。美国记录的71个研究PCT作为感染潜在标志物的作用的临床实验，这些感染包括几种不同的肺炎、阑尾炎、脑膜炎等，使发展PCT实验的应用前景一片光明。正在进行的研究显示PCT可诊断不同的术后事件，从普通的术后感染到针对经历儿科心脏手术患者的感染。
一、PCT的发现
      1993年，一些研究者首先指出在感染期间血液中PCT水平高于正常水平。PCT水平升高说明细菌感染并伴随系统性炎症反应。局部感染引起PCT小幅上升，患有急性病时PCT数值高速呈指数增长，并伴随更为严重的系统性反应（如严重败血症或败血性休克）。
      如上述的早期研究，患者换上败血症的典型预后较差，大约有一半患者死于感染。败血症的诊断越早，病愈后疗效越好。然而，危重症患者的败血症很难与其他普通疾病相区别，许多患者在无感染条件下出现急性炎症的迹象，但是微生物检测结果为阴性。因此，检测患者出现PCT的可能性，为败血症诊断与提高生存率带来希望。
      研究者研究激素原后发现，在无细菌感染、大多慢性炎症性疾病或自身免疫问题的情况下PCT水平非常低。但是，在细菌感染时PCT水平明显升高，在患有败血症时呈指数上升。
      2001年进行的炎症标志物在败血症诊断准确性的研究以无PCT的临床模型为基础，但PCT是唯一的在临床败血症诊断中具有重要贡献的标志物。研究中，PCT获得最高的差异数值：敏感性97%和特异性78%区别符合SIRS标准的不同的患者，这些患者具有与败血症相关症状。研究推断将PCT加入模型作为唯一的标准标志物可显著提高（似然比检测：p=0.001）败血症检测的预测能力，增加接受者操作特征曲线（AUC）下的面积，基于0.77-0.94的常规模型9。
      自从最初发现，PCT已成为败血症检测有效及可靠地标志物，不久以后PCT检测变成为正式检测。20世纪90年代早期的欧洲，PCT检测迅速成为败血症检测的标准实验方案。不久以后，由于改进诊断检测中的大多开放程序，PCT实验用于诊断大部分院内感染及其他感染。
二、感染检测
      下呼吸道感染（LRTI）占世界范围内发病率与死亡率的10%，75%的抗生素药物用于急性呼吸道感染，虽然事实是大部分病例是病毒性的而不是细菌性的。抗生素的不当应用是抗药性细菌不断增加的主要原因。
      2004年的一项研究，PCT用于指导疑似下呼吸道感染患者的抗菌素疗法，抗菌素的应用明显减少。与非PCT指导的患者相比，PCT指导患者的抗菌素暴露相对风险为0.49。研究得出基于PCT指导的预扣抗菌素治疗没有得出平衡的结果。除了此病例中使用的抗菌素带来的益处之外，更多的直接临床结果显示PCT是下呼吸道感染的可靠标志物。下面是特定患者群体在其他相似临床条件下PCT的成功应用。
三、慢性阻塞性肺病
      美国大约有1600万成人患病，慢性阻塞性肺病（COPD）是发病率与死亡率增长最快的疾病之一。抗菌素治疗可使挑选的COPD患者康复，因为一些稀有病例由细菌感染引起。
      2007年，针对COPD恶化患者的研究指出，与无PCT指导治疗相比，PCT指导下的抗菌素药物减少（分别为72%与40%），在六个月中抗菌素暴露持续减少，并没有向临床症状与肺功能康复妥协。在导向治疗中PCT的有效性使其作为COPD的有效标志物。
四、社区获得性肺炎
      社区获得性肺炎（CAP）是一种常见且严重的医疗状况。在细菌性CAP中，早期开始治疗是至关重要的，因为每延迟四小时以上便会导致死亡率上升。目前并不清楚最佳的治疗时间。在2006年的研究中，PCT用于指导疑似CAP患者抗菌素治疗的开始与持续时间。PCT指导将总抗菌素暴露时间缩短至0.52，将抗菌素治疗时间缩短至平均为五天，而无PCT指导的患者为12天13。
      在急诊室中的研究，患者疑似为CAP，PCT水平为0.5，高于阳性结果，与严重败血症的发病率相关。在无临床参数的情况下，PCT水平低于0.1的死亡率最低。另一个急诊室的研究发现PCT水平低于0.1排除了疑似CAP患者的菌血症风险。
五、呼吸机相关性肺炎
      在ICU患者使用机械通气的情况下，呼吸机相关性肺炎（VAP）是最为常见的院内感染，与长期住院和较高的ICU死亡率相关。对患有VAP的ICU患者的研究，在第一天、第三天、第七天检测所有患者的PCT水平。与第一天相比，第七天患者的PCT水平明显升高。
      研究得出PCT是VAP检测的有利标志物。另一项研究发现监控PCT时，发生VAP后未使用抗菌素的天数增加（13天&9.5天），使抗菌素疗法的持续时间降低。
六、新生儿与儿童
      败血症是新生儿特护病房（NICU）的主要问题。新生儿早期败血症检测具有一定的挑战性，因为败血症的症状与非传染症状非常相似。研究指出PCT在确定新生儿与儿童败血症非常有效。一项荟萃分析指出儿童与成人的PCT动力学相似，一些研究证实PCT水平在出生48小时内按照同样的方式变化。
      一项对重症NICU患者的研究发现，在出生48小时内早发感染的检测中，PCT敏感性为85.7%（而C反应蛋白的敏感性为46.4%），特异性为97.5%。出生48小时内迟发感染的检测中，PCT的敏感性与特异性为100%。
      针对小儿科急诊患者的研究发现，在侵袭性感染中PCT比C反应蛋白要好，其敏感性为91.3%、特异性为93.5%，而C反应蛋白的分别为78%与75%。研究指出在感冒发病的12小时内，PCT可较早的检测细菌感染。
七、重度烧伤与创伤
      在烧伤患者中检测败血症非常具有挑战性，因为未出现感染时败血症的症状就会出现。同样在外伤患者中，传统的SIRS标准时常出现，但并不常用于预测感染。在这些患者群体中PCT用于确诊败血症。
      在一项对有败血症与无败血症的烧伤患者的研究中，PCT的敏感性为100%、特异性为89.3%，对败血症的诊断为0.97。非烧伤幸存者的PCT水平高于烧伤幸存者。同时，C反应蛋白、红细胞沉降率、白血球数诊断数值较少。一项对创伤患者的研究中，观察早期 PCT水平、败血症并发症出现时的PCT水平。研究同时发现，创伤发生后在SIRS期间PCT标记可能出现的败血症并发症，ICU患者的PCT浓度高，表明败血症并发症发生的风险升高。在诊断败血症中PCT的AUC为0.787，C反应蛋白
的AUC为0.48922。
八、器官移植
      感染与移植排斥是器官移植最常见的并发症，早期诊断对决定适当的治疗非常重要。
      在肝脏移植患者的研究中，PCT用于区别无明显病因发烧的器官移植患者的感染与器官排斥。研究观察患有传染并发症患者的PCT水平升高，具有移植排斥患者的PCT无增长。研究得出无明显病因发烧的病例的PCT无升高现象，可疑似移植排斥。
九、抗生素管理
      抗药性细菌的问题一直存在并不断增加。解决的办法在于有效使用抗菌素药物，通过快速、准确诊断感染，在达到疗效时及时停止抗菌素疗法。在欧洲，PCT有效的用于监控抗菌素疗法（见图3）。

          图3：取决于患者感染严重程度与风险的原降钙素临界值
      对于需要进行抗菌素治疗的患者来说，基于白血球计数（WBC）、血培养、胸部X光测定抗菌素药物的效力，以确定需要增加治疗剂量的时间。确定正确的治疗方法具有一定的挑战性，由于已经发生的合并症使WBC持续增长，血培养需要24-48小时才能成熟，这些天胸部浸润水平的变化并不明显。这些挑战都可能导致患者长期接受无效的抗菌素治疗，导致患者不必要的增加抗菌素剂量，或延长抗菌治疗时间。这些可增加治疗费用，增加细菌抗药性转化为抗菌疗法的风险。
      短期抗菌素疗法可降低治疗费用，尤其是使用大部分抗菌药物24。使用正确的抗菌素疗法，可合理的减少ICU与住院时间，可大幅降低治疗费用。
      作为败血症严重程度的标志物，PCT在抗菌素疗法中指导临床决策可提供有效信息。2009年LRTI感染的抗菌素疗法多中心实验中，PCT临界值范围的计算法则不如以预后不良临床指导为基础的计算法则，在减少抗菌素暴露与相应不良反应方面更有效。与实验对照组相比，PCT指导组的抗菌素暴露的平均时限在所有患者中最低（5.7天&8.7天；相对变化-34.5%）。
      2007年一项PCT指导抗菌素治疗的随机实验中，当PCT水平降低至初始值的90%以上时停止使用抗菌素，但不早于第三天（如果PCT最低值低于1μg/L）或第五天（如果PCT最低值高于1μg/L）。在控制患者中，临床医生以经验为基础决定抗菌素治疗的持续时间。PCT指导使抗菌素治疗的持续时间缩短为平均四天，抗菌素暴露总数下降，ICU住院天数少于两天，并未出现不良反应。这些结果在法国的多中心非劣效性实验中得到证实。
      在11项随机对照实验中，研究抗菌素治疗决策中PCT的使用，此项研究的患者超过3500名。未影响临床结果，全部实验显示抗菌素的使用持续下降。
      PCT独特的动能可指导败血症或威胁生命的系统性细菌感染的抗菌素治疗的变化，PCT水平可监控感染的过程与预后，可使临床医生有效的进行临床干预。这些均在监控败血症、感染性休克、VAP和CAP患者中得到证实。
      在这种方式中，PCT可针对每个患者的个体临床情况、对治疗的生理反应量体裁衣——确定抗菌素治疗。这样可有效明显降低对抗菌素药物的依赖性，同时降低抗药性细菌的产生风险。
十、作用与未来
      PCT在世界范围内已有效用于诊断败血症和其他威胁生命的系统性感染，包括PCT在内的71项有记录的临床实验正在进行中，以使这个有价值的激素原得到进一步的应用。虽然目前美国批准PCT仅用于败血症的诊断，其全面应用只是一个时间问题。尽管这样，许多走在前列的临床医生将PCT用于诊断感染疾病，从院内感染肺炎到脑膜炎。在欧洲，虽然PCT作为常规的监控抗菌素治疗的标志物，其在美国还未获得认证。但是，随着超级耐药性抗菌素药物的不断增加，管理者将看到万用激素原在促进抗菌素药物管理中的重要作用。
                                                                                          摘自《定向点金临床实验室》杂志2012年第十期
                                                                                                                    编辑：范伟伟