尿沉渣镜检在急性肾损伤诊断中的价值

炎风

                                                                                   北京大学第一医院肾内科     刘小华 李惊子 杨莉
       尿沉渣镜检作为肾脏疾病的无创性诊断工具，在肾脏疾病和尿路疾病的诊断及鉴别诊断中具有重要价值，然而，随着自动化尿液分析系统的应用以及肾活检技术的普及，尿沉渣镜检在临床中的重要性逐渐被忽视。近年来，随着尿生物学标志物研究领域的快速进展，开发无创性肾脏疾病诊断系统已成为研究热点。作为“古老的”无创性检查，尿沉渣镜检在急性肾损伤诊断中的应用再次受到关注。
       急性肾损伤（AKI）是一组由多种病因所致，以肾小球滤过率(GFR) 迅速下降为特点的综合征。正确的病因判断和尽早治疗直接影响AKI 病例的长短期预后。肾后性AKI 的诊断主要通过影像学手段。而肾前性AKI 和肾性AKI（最常见为急性肾小管坏死，ATN），由于往往具有相同的致病因素，如失血、脱水等，和相近似的尿生化检查，鉴别诊断常常面临实际困难。作为确诊方法的肾活检，具有创伤性并且在AKI 病例更具风险。尿沉渣镜检取材方便、可快速得出结果，近年来国内外学者对其在
AKI的早期诊断、鉴别诊断和预后判断中的作用开展了系列研究。
一、早期发现AKI
       Scr 升高是经典的反映肾小球滤过功能受损的指标，并且作为AKI 的诊断标准在临床广为使用，然而，Scr 对AKI 的早期诊断具有局限性。Scr 水平不仅受尿液清除的影响，还受产生速度和分布状态的影响，而AKI 处于不稳定状态，因此Scr不能准确反映AKI时的GFR水平。通常在肾脏受损48~72 h 后，Scr 才明显升高。此外，由于正常肾脏的储备功能存在很大的个体差异，因此在储备功能好的患者，即使在AKI 早期出现了显著的肾组织破坏，Scr 水平仍可能正常或仅轻度升高，未能引起临床医师的注意从而延误诊断和干预的时机。
       AKI 时，肾小管上皮细胞发生变性、细胞结构脱落、坏死等不同程度的损伤，尿沉渣中相应出现颗粒管型、肾小管上皮细胞以及上皮细胞管型。对于早期或者轻型的灶性AKI，尿沉渣改变比Scr 更敏感。Schentag 等对154 例重症监护病房（ICU）患者进行动态尿沉渣检查，结果发现，使用氨基糖苷类抗生素的患者即使Scr 没有升高，其尿中的颗粒管型亦多于未使用该类抗生素的患者；其中在后期出现Scr升高而临床诊断为急性肾衰竭的患者中，颗粒管型数量显著高于未发生急性肾衰竭的患者。在这些病例中，尿中管型增加比Scr 升高平均提前了9 d。作者认为，动态观察尿沉渣改变有助于早期发现氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性，可以有效地对临床医师作出警示以调整治疗方案并及早进行干预。
       此外，研究显示白细胞尿、结晶尿和细胞管型在多种药物肾脏损害中具有早期诊断意义。服用英地那韦的患者中，约24%出现持续性白细胞尿，其后期发生Scr 升高的概率明显高于无白细胞尿的患者（P＝0.027）。阿莫西林在部分患者可以引起结晶尿，后者可以对肾小管上皮造成损伤，导致急性肾衰竭。因此，服用阿莫西林的患者出现结晶尿提示需要停药并碱化尿液促进药物溶解。
二、肾前性AKI 和ATN 的鉴别诊断
       临床工作中，在脱水、失血等血容量不足或者血流动力学不稳定的各种情况下，患者出现肾小球滤过功能减退、Scr 升高，需要进行肾前性AKI 与ATN 的鉴别诊断。2者的本质差别在于肾小管上皮细胞是否出现了结构破坏。因此，理论上，反映肾小管结构损伤的尿管型成分的出现有助于ATN 的诊断。早期的研究即显示，尿沉渣中出现颗粒管型和肾小管上皮细胞与ATN 有很好的相关性，并且有可能帮助鉴别肾前性AKI与ATN。
       Perazella等提出了一个基于肾小管上皮细胞和颗粒管型的尿沉渣评分系统，用以区分这两种最常见的AKI。研究共纳入了267 例耶鲁大学纽黑文医院经肾脏专科会诊的AKI患者，AKI的诊断标准为Scr较基础值升高50%，在初诊和随诊（出院或死亡）时分别进行病因学评估，并分组为肾前性AKI、ATN。在肾脏专科初诊时留尿进行尿沉渣评分，以随诊时的病因学评估作为诊断的金标准，其中肾前性AKI 106 例，ATN 125 例。结果显示尿沉渣评分可以协助鉴别肾前性AKI与ATN：与评分为1者比较，评2分者发生ATN的风险比（OR）为9.7（95%CI 为5.3～18.6）；如评分＞2 则OR 值为74.0（95%CI 为16.6～329.1）。进一步分析显示，如果初诊为ATN，并且尿沉渣评分≥2，则最终诊断为ATN 的阳性预测值为100%，阴性预测值为44%；如果初诊为肾前性AKI，并且尿沉渣评分为1，则最终诊断为肾前性AKI 的敏感性为73%，特异性为75%，对于ATN的阴性预测值为91%。相关研究见表1。

三、AKI 严重程度以及预后的判断
       尽管肾脏替代治疗有了很大发展，AKI 的病死率依然居高不下，为28%～82% 。此外，约40%存活的AKI 患者遗留慢性损害，且10%～20%需要维持性透析。因此，如何评估肾脏损伤的严重程度以及寻求预测长短期预后的辅助手段是无创性标志物研究领域的热点。早期研究发现，需要透析治疗的AKI 患者与不需要透析的患者相比较，尿沉渣镜检可以看到更多的白细胞管型、颗粒管型、宽大管型和蜡样管型，由此提出管型成分的增多意味着透析风险加大。
       Chawla 等应用AKI 尿沉渣评分系统对ATN 患者的肾脏预后进行预测，见表1。“肾脏不恢复”的定义：持续透析治疗或者死亡时Scr仍处于上升趋势。结果显示，肾脏不恢复的AKI 患者尿沉渣评分明显高于肾脏恢复者（2.55±0.9 比1.7±0.79，P＝0.04）。应用此评分系统预测肾脏不可恢复的ROC 曲线下面积为0.79，而其他相关研究显示肾损伤分子1（KIM?1）与N?乙酰?β?D?氨基葡萄糖苷酶预测肾脏不恢复的ROC 曲线下面积分别为0.61 和0.71。据此作者认为，联合尿沉渣评分系统以及其他尿生化或标志物检查，有可能建立AKI 患者肾功能转归的预测诊断体系。
       Perazella等应用改良的基于肾小管上皮细胞和颗粒管型的尿沉渣镜检积分系统，对197例AKI患者（ATN 134例，肾前性AKI 63 例）疾病的严重程度以及预后进行评估，见表1。AKI 的诊断以及分期依据AKIN 标准，AKI恶化定义为AKIN 分期加重、需要透析治疗或者院内死亡。结果显示，在诊断AKI 时，高尿沉渣评分（≥3 分）与严重的AKIN 分期具有良好相关性（P＝0.009），并且发生AKI 恶化的OR 为7.3（95% CI 为3.8～6.9）。应用此评分系统预测AKI 恶化的ROC 曲线下面积为0.75。上述研究显示，在AKI 患者，对尿沉渣镜检进行合理的积分，特别是肾小管上皮细胞和颗粒管型，有助于早期发现AKI、辅助诊断ATN、反映AKI 的严重程度，并且可能预测不良的肾脏预后。
四、尿沉渣镜检面临的问题
       即使在目前仅有的少数高质量研究中，尿沉渣镜检的方法亦不一致。在实际临床应用中，更是存在方法学和技术上的问题。进一步开发此项检查的临床价值以及推广使用，还需要肾脏专科与检验医学的共同努力。首先，目前各单位以及不同研究报道的尿标本留取及制备过程不一致。国内有学者建议，采用空腹状态下晨尿，留取新鲜清洁中段尿液10 ml，于1～2 h 内检测。以相对离心力（RCF）400 ×g离心5 min，弃上清，留沉渣0.2 ml，混匀后取1滴，滴于载玻片上，加18 mm×18 mm盖玻片观察。而国外近两年发表的研究多采用10 ml 尿液，2000 r/min离心5 min，弃9.5 ml 上清液，留0.5 ml 沉渣，混匀后用移液管取1 滴在载玻片上，加24 mm×30 mm 盖玻片进行观察。检查方法的不同必然导致结果偏差，不利于各研究之间的比较。因此，急需制订标准化的尿标本制备方案。其中，新鲜尿液离心后1~2 h内检查对于结果的真实性具有至关重要的意义。我们曾经比较过放置不同时间后尿沉渣镜检的变化情况，发现放置2 h以上的标本细胞成分检出明显减少。此外，尿标本的观察标准和记录报告形式也不统一。不同研究采用的观察视野放大倍数不尽相同，观察区域大小不同，记数法不同。有研究计算低倍视野（×100）中含有细胞及管型的视野的百分比；有研究计算所有低倍视野内管型的平均数及高倍视野（×400）内细胞的平均数；有研究折算每ml 尿液含有的管型总数。各种方法孰优孰劣，需要进一步的比较研究，从而确定优化的、简便易行的方案。此外，由于尿液中有形成分受多种因素干扰，单次的留尿结果并不一定能完全反映病变，多次送检和动态观察有助于提高有形成分检出的阳性率和尿沉渣镜检的实用价值。
       目前在很多单位，尿沉渣镜检都在中心实验室由医技人员进行而极少由肾脏科医师来执行。医技人员对患者临床情况缺少充分的认识，无法把尿沉渣镜检同临床紧密联系。在此，我们建议广大肾脏科医师学习国外的同行，学习鉴别不同管型和细胞的能力，自己进行尿沉渣镜检，使得尿沉渣镜检在AKI 的诊断和鉴别诊断中充分发挥作用。
                                                                                                                                            编辑：范伟伟