血糖监测技术的应用与研究进展

晨曦

作者：马建华
单位：南京医科大学附属南京第一医院内分泌科

随着电子科技、微成形制造技术、材料学和传感器技术的进步，血糖监测技术取得了飞速的发展。准确、连续、长时程、微创、无创血糖监测技术不断问世，血液也不再是血糖监测的唯一介质。为更好地服务糖尿病患者血糖管理，本文介绍了血糖监测技术应用与研究进展。

一、尿糖监测

19世纪利用氧化铜还原法检测尿中葡萄糖，随后班氏溶液被用来测定尿糖，1956年尿糖试纸的出现使得尿糖测定得以广泛应用。目前尿糖测定采用葡萄糖氧化酶法。

葡萄糖重吸收是在肾小球近端小管，葡萄糖与近端小管管腔膜上的Na-葡萄糖同向转运体结合后转至细胞内，再通过易化扩散方式进入组织间液重吸收回血。当血浆中葡萄糖的浓度超过160~180 mg/dl时，肾小管重吸收葡萄糖达到极限，尿中可出现葡萄糖，此时血浆葡萄糖浓度称为肾糖阈。但肾糖阈会随着妊娠、年龄和病变改变，故尿糖检测只能粗略地反映血糖水平，无法代替血糖检测，进而被血糖监测广泛替代。

二、末梢血糖监测

1966年Tom Clemens发明了第一台快速血糖仪，此为床边快速血糖监测(POCT)发展中的一个里程碑。1987年美国雅培公司研发了第一台电化学法血糖仪Exactech Pen，电化学法检测血糖逐渐成为主流。

血糖试纸主要采用生物酶法，包括：葡萄糖氧化酶(GOD)法和葡萄糖脱氢酶（GDH)法，GDH法根据不同的辅酶又可以分为吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶(GDH-PQQ)、黄素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶(GDH-FAD)及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶(GDH-NAD)三种[1]。

自我血糖监测(SMBG)简便易行，能快速反映患者血糖末梢血糖水平，临床实践指南普遍推荐1型糖尿病或者行多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗的患者需要常规行SMBG[2,3,4,5,6,7]。目前SMBG已成为糖尿病管理和教育的重要组成部分。但SMBG容易受操作者技术、患者病情的复杂性等多种因素的影响，血糖检测值的偏差将会误导治疗方案而延误病情以及增加住院费用。

血糖监测本身并不能够降低血糖，血糖监测数据必须整合到临床和自我管理中才能够起作用。随着移动医疗的发展，短信息和手机应用程序（App）在糖尿病血糖数据的管理中也发挥了一定作用。有研究表明应用短信息和智能手机App来管理血糖数据均可促进患者生活方式的改变、改善患者的血糖控制、优化降糖方案，从而实现个体化糖尿病管理。

院内POCT血糖仪和医院信息系统（HIS）的连接被誉为"千年挑战"。POCT血糖仪和HIS的连接主要包括，患者的识别、使用者的识别、临床数据的管理和质量控制。目前，第四代血糖数据管理系统实现了POCT血糖仪和HIS系统的无缝双向无线连接[8]，该系统抗干扰能力强，可识别患者和操作人员，同时接受第三方质控。

三、糖化血红蛋白（HbA1c ）

HbA1c监测方法主要包括离子交换高效液相色谱法、等电聚焦法、亲和色谱法和免疫化学方法等。HbA1c值应由国际临床化学和实验室医学联盟(IFCC)国际单位(mmol/mol)和美国国家HbA1c标准化计划(NGSP)单位（100%）共同报告。目前兴起的HbA1c即时检测快速、简便、易于操作，但其准确性难以控制。

HbA1c反映既往2~3个月平均血糖水平，是血糖控制的长期评估指标。目前已被广泛应用于：（1）评估糖尿病患者的血糖控制状况；（2）筛查糖尿病并发症[6]；（3）诊断糖尿病[9]：2010年美国糖尿病学会（ADA）将HbA1c≥6.5％纳入糖尿病的诊断标准。

四、果糖胺／糖化白蛋白(GA)

果糖胺浓度相对稳定，不受药物、饮食、贫血或血红蛋白变异等因素的影响，其半衰期为17~19 d，可以反映糖尿病患者检测前2~3周内的血糖波动情况。果糖胺常用比色法检测，但准确性欠佳。

GA为一种酮胺类物质，是白蛋白与葡萄糖发生非酶糖化反应的产物。白蛋白的半衰期为15~20 d，故GA可以反映近2~3周的血糖水平。GA检测不受饮食、运动、药物及贫血等因素影响。

GA可用于筛查糖尿病[10]，同时测定空腹血糖和GA可以提高糖尿病筛查率[11]。GA异常是提示糖尿病高危人群行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查的重要指征，尤其对空腹血糖正常者更有意义。

五、1,5-脱水葡萄糖醇

1,5-脱水葡萄糖醇又称1,5-脱水-D-山梨醇（1,5-AG)，广泛存在于食物中。人类血浆浓度为12~40 mg/L。1,5-AG通过肾小球滤过，99.9％由近端肾小管重新吸收入血。当血糖<180 mg/dl，食物中摄入的1,5-AG与肾脏排泄量保持平衡。研究证明糖尿病患者血清1,5-AG水平明显下降，随后1,5-AG在短期血糖监测的作用得到重视[12]。1,5-AG能反映糖尿患者近一周血糖轻微变化，是非禁食状态下糖尿病过筛试验的较好指标。1,5-AG还可以很好地反映血糖尤其是餐后血糖的波动，并可能对1型糖尿病患者的血糖水平的评估和治疗有重要临床意义[13]。

六、动态血糖监测（CGMS)

CGMS分为回顾性和实时CGMS，回顾性CGMS不能实时显示血糖，需连续几天的监测结束后再进行回顾性分析。实时CGMS能实时监测、显示血糖值并具有报警功能。CGMS能发现不易被传统监测方法所探测到的高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖[14]。能提供患者24 h平均血糖水平（24 h MBG)、24 h平均血糖水平标准差(SDBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖时间百分率（PT)、血糖值高于、低于和处于目标范围的次数，总时间和曲线下面积(AUC)、最大血糖波动幅度(LAGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)等血糖波动信息；研究者还可以通过调整软件的血糖值，得到24 h特定水平的血糖持续时间以及血糖值的曲线下面积。我国学者根据CGMS数据制定了我国人群血糖正常参考值：24 h MBG<6.6 mmol/L, 24 h血糖≥7.8 mmol/L及≤3.9 mmol/L的PT分别<17% (4 h)、12% (3 h) ；MAGE<3.9 mmol/L，SDBG<1.4 mmol/L[15,16]。CGMS联合胰岛素强化治疗能降低A1c[17,18]；减少夜间低血糖事件发生[19]。传感器增强型胰岛素泵(SAP)能进一步减少血糖波动；CGMS与胰岛素注射装置构成的闭环系统控制2型糖尿病患者血糖已被应用于临床，且被证实安全可行[20,21]；妊娠期糖尿病(GDM)患者根据CGMS调整饮食，能有效降低患者血糖及餐后血脂[22]、缩短低血糖时间，从而减少极低体重新生儿出生[23]。此外，CGMS还有助于鉴别1型糖尿病[24]。但CGMS有延迟性、有创性、费用高和依从性变化大等局限性。

七、血糖监测新技术

电子科技、微成形制造技术、材料学和传感器技术的飞速发展，使得血液不再是血糖监测的唯一介质。皮下组织间液、泪液和唾液[25]较易微创或无创获得，被许多技术用于血糖监测。（1）皮下组织间液：CGMS利用葡萄糖氧化酶法，通过置于皮下的葡萄糖传感器监测血糖。近年来，实时动态血糖监测系统（GRT)和实时动态胰岛素泵系统（3C系统）相继问世并用于临床，实现了对血糖变化规律的实时掌控。此外，还有微透析法（如GlucoDay，美纳里尼公司研发）、反离子电渗法（如GlucoWatch，加州Cygnus医疗仪表公司）、空心微针阵列法等[26,27,28]。（2）泪液：荷兰NovioSense公司研发的Tear Glucose sensor可置于下眼睑和眼球之间持续监测血糖，目前已经成功完成动物试验。谷歌联合诺华和爱尔康公司正在研发智能隐形眼镜，通过分析佩戴者泪液中的葡萄糖含量来持续监测血糖水平，该项技术已申请专利，目前处于雏形阶段。（3）唾液：美国Quick生物科技公司研发的iQuickItTM唾液分析器通过一次性棉芯采集唾液，然后插入手持分析仪检测葡萄糖水平，目前正在进行临床试验。

光谱分析法和多传感器融合技术[29,30]使得完全无创血糖监测成为可能：（1）拉曼光谱法：美国C8 MediSensors公司的血糖仪将一束单色光照射皮肤，并检测返回的频谱，通过拉曼指纹反映血糖水平。该技术已获得欧盟CE认证。（2）遮蔽光谱（Occlusion Spectroscopy)：以色列OrSense公司专利技术SpectOLight采用无创光测量平台，通过探测并分析手指血液动力产生的光信号测定血糖水平，2007年通过欧盟CE认证。（3）近红外光谱（NIRS)：挪威普迪医疗手表式产品GlucoPred的检测原理是利用近红外频谱捕获并分析血糖水平，目前尚在临床试验阶段。（4）多传感器数据融合技术：以色列Integrity Applications公司研发的GlucoTrack整合了超声、传导和热容三种检测技术，通过检测声波穿过耳垂的速度，反映血糖浓度。该技术已通过美国FDA Ⅰ期认证。此外，利用血浆葡萄糖与皮肤温度、心率、心率变异性、皮电反应等集成信号相关，通过整合多传感器信号来间接估计血浆葡萄糖浓度技术也呈现雏形（美国BodyMedia公司Senswear ）[31]。

以上介绍了对血糖监测技术、手段的临床应用现状及研究进展，血糖监测技术的发展使得点血糖、阶段血糖水平得到客观评估，为糖尿病患者血糖管理提供了较为可信的依据。但目前各种监测方法均有优缺点，因此，如何获得血糖值精准度以及血糖管理信息化将是未来新的挑战。

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