糖尿病患者的心血管风险预测：新兴标志物是否比脂类标志物更佳 ...

Q伯爵

       Mikhail Kosiborod博士毕业于西奈山医学院，在耶鲁大学医学院受训，现为密西西比州堪萨斯圣路加中美心血管学院成员，Mikhail Kosiborod在该学院进行了大量的临床试验，致力于患有急性冠状动脉综合症的患者血糖控制管理以及代谢综合征和患者罹患心肌梗死之间关系的研究。本文的目的是讨论在预测糖尿病患者的心血管风险时，新兴标志物是否比脂类标志物更佳。

一、2型糖尿病是否需要心血管疾病的预测？

       心血管疾病被怀疑是糖尿病患者的第一杀手。在普通群体中引起的死亡案例最多。但是同时，糖尿病也是引发心血管疾病的第一危险因素。图1是来自英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）的数据。图1清楚地显示：大血管并发症很重要，因为目前它是普通群体中导致残疾和死亡的普遍因素，因此对它进行风险预测是十分重要的。

       用整体概念定义每个患有糖尿病的患者具有罹患心血管疾病的高风险。1998年Haffner博士在新英格兰医学杂志发表一项试验，实验数据来自芬兰的一项患者群组研究。研究表明：患有糖尿病的患者如果以前有过心肌梗死病史则具有罹患心血管疾病的高风险。在没有心肌梗死病史的患者中，糖尿病患者具有更高的罹患心血管疾病的比例。如果观察罹患心肌梗死风险等级图表，会发现：图表显示有心肌梗死病史但无糖尿病病史的患者（18.8%）与无心肌梗死病史但有糖尿病病史的患者（20.2%）罹患心血管疾病的几率相近。因此根据这项研究提供的数据得出结论：如果患者有糖尿病，则有很高的风险罹患心血管疾病，发病几率与已经罹患心血管疾病的患者相近。除去对数据的解析，只要患者患有糖尿病，排除任何其他因素，其均有很高的几率罹患冠心病。

       一些人可能会认为风险预测并不重要。但是图3的整体风险图表能够证明上述结论。凭借数据而论，一些患有糖尿病的患者确实有较低的罹患心血管疾病的风险，但是其他一些患者却有很高的风险。图表的数据源于一项具有相当可信度的心脏研究，研究能够明确地证明：有冠心病或者冠状动脉疾病病史的患者，无论是否有糖尿病，其发病风险都很高。观察没有前述病史的患者，风险因素较多的患者，发病风险就高；风险因素较少的患者，发病风险就低。如果观察10年累积发病风险图表，糖尿病患者发病风险较高，非糖尿病患者发病风险较低。

二、2型糖尿病标准心血管疾病风险预测

       由于积极的预防策略和治疗策略需要，我们需要两种能够预测风险高和低的工具，可以针对患者不同情况提供最好的治疗效果。当然，患者具备的潜在风险越高，患者从预防性药物和疗法获益也就越大。对于潜在风险极低的患者，不进行预防性药物治疗，因此，低风险患者可能无法从中获益。我们希望严格界定具备高潜在风险和低潜在风险的患者，给最需要治疗的高潜在风险患者以最积极的药物治疗以延续其生命。所以需要对风险进行预测。

       因此预测风险的解决方案是对传统的风险因素进行描述。传统风险因素的数量，风险评分，风险计算器在日常的研究，有时是临床实践中应用。常用的实践例如：在实践中经常使用Framingham 风险评分，Framingham风险评分计算器，自动生成电子医疗记录，自动填写患者病历牌，自动给出Framingham风险评分。

       在普通人群中，Framingham风险评分能够很好地得出风险预测，以发现患者的潜在风险孰高孰低。重要的一点是：Framingham风险评分是在低糖尿病流行的患者人群中进行的测试，从患者的年龄、性别、胆固醇、高密度脂蛋白、吸烟状况和心脏收缩压得出评分，由于Framingham评分是在低糖尿病流行的患者人群中进行的测试，所以在风险评分中并不包含糖尿病风险因素相关的数据，所以Framingham风险评分在糖尿病风险因素的应用上存在很大问题。一种新的风险评分方式是：Reynolds风险评分。Reynolds风险评分分
别从男女普通人群中发展而来。有人认为其在普通人群中效果比Framingham风险评分更佳。但是，Reynolds风险评分由男女人群分别发展而来。而且男性研发群组中无糖尿病患者，因此实际排除男性。女性群组中有糖尿病患者，除去FRS之外使用CRP和family HX（男性）、HbA1C（女性），因为女性人群中有糖尿病患者而男性人群无糖尿病患者。因此在适用上消除相关男性糖尿病患者数据。最终的UKPDS风险评分引擎中实际上从UKPDS研究中分离出来，在大量的临床试验中数量最多的试验之一就是关于糖尿病患者的试验。除了先前讨论的Framingham风险评分风险因素，还包括从2型糖尿病患者中研究的得到的风险因素。其在糖尿病患者的预测结果优于传统的像Framingham和Reynolds这样的风险评分系统，很可能由于该评分在患者人群中进行研发。在血管疾病预测及风险预测中，尚未经受试验，是否比先前评分系统优越亦尚未明确。

       所以解决方法就是以传统的像Framingham和Reynolds风险因素，风险评分和风险计算为开端，测定UKPDS风险评分引擎在糖尿病患者中的实际执行状况的性能。判断其是否真的有效并能够发挥重要作用，还是只是些许改进。检验如下：下面展示的数据将使怀疑者明白，这些风险评分在潜在风险人群的风险预测中能够发挥多大的帮助作用。可以看到关键矩阵之一在执行上并不是按照风险预测和风险区别进行的，而是按照统计学矩阵进行的。受试者工作特征曲线上的特定区域进行概括。按照统计学的计量0.5及其以下为无效值，1是完美数据意味着在那一时刻100%精确进行了正确地区分。0.5和1之间的区间的通用指南为，0.5-0.7为良好，0.7-0.9为优秀，0.9以上为十分优秀。如果对这项专门研究进行观察，尤其对于糖尿病患者，会发现FRS和UKPDS使用不同的模型，可以看到FRS和UKPDS在C值统计上均在0.65-0.67之间取值而且取值是在模型的有效值区间内取得的。

       事实证明经过改进的UKPDS风险引擎提供的预测心肌梗死的测试，可以看到，改进后的UKPDS的性能，其预测确定的事物优于其整体预测，其C值统计的数据也仅为0.66-0.67。

三、如何评估新兴风险标志物的益处

       由于传统风险因素的解决方法如FRS和UKPDS风险引擎只能在模型上对糖尿病患者的心血管疾病进行有效工作。因此需要更好的风险预测工作以进行心血管疾病的评估。由于业内新兴生物标志物和呈现研究已经开始用来进行风险预测，这实际上是美国心脏学会发行的出版物上提出的概念性方法。但是，如何能进行系统性的风险预测。新兴生物标志物均致力于提供与传统风险因素相比更佳的额外数值执行风险预测工作。

       步骤如下：第一步是概念验证，展示新兴标志物机理和预后的不同；第二步：前瞻性确认。新兴标志物预测未来预后的发展，还能预测预后的传统风险因素的独立性，第三步增量值：实际上在可以增加的地方添加预测信息，至于第四步临床效用可能是最重要的问题，新兴标志物是否能改变风险预测，甚至足以改变治疗方法。前四步能在90%的比率证明是否遵照了增量值的标准，最后其他两步：临床预后是使用新兴标志物改善临床预后。花费有效性是指和医疗标准相比，花费的成本是否有效，这是难以界定的。但是，一旦明白了第一步，就需要明白接下来的步骤，真正通过新兴标志物和影像学检查，改善患者的处境，理解其临床意义。首要任务就是要明白上述前四步。

       接着是后面的四步，首先要做的就是证明风险预测的独立性。这需要使用风险率和优势比来测量，在标准测量的顶端是 FRS和UKPDS风险引擎。其次是区别，区别是位于受试者工作特征曲线下方的区域和C 统计值。区别着重解决的问题是：试验能否从不会发生心血管疾病的人群中区分和标记出将要患心血管疾病的患者。校准，但更加重要的问题是重新分类以及其实际意义。

       区别从前一段的第一步独立风险预测中，理解风险率和优势比的意义。为了对传统风险因素进行调整，区别位于受试者工作特征曲线下方区域，使用C统计值进行评估。图4蓝线下方是C统计值的无效值，统计准确度低于0.5的位于蓝线下方。紫色线上方趋近于黄线的区域是优秀的结果。

       校准：真正需要注意的是新兴标志物模型执行全范围风险值的处理能力。可以预见：评估为0.9或0.95的模型执行了完美的区分，但是这仅限于特定患者的比例和特定风险的群组。在风险非常高或者非常低的患者群组中执行能力良好，但在中间群组中执行全范围风险值的处理时却并不良好。校准体现的是全范围内观测风险值和预测风险值的真实状况。可以通过区分和校准观察典型的不协调性。

       最后重新分类可能是最需要注意的与临床相关的问题。考虑到心血管疾病的风险性，这里有3个患者群组作为参考依据。风险最低的患者；风险最高的患者和需要进行测试的中等风险的患者。如果风险测试为阳性则需要进行治疗并改变管理方案，测试为阴性则不需要改变管理方案。因此中等风险的患者是需要真正侧重的。风险极低的患者状况明确，不管使用何种标志物，这种标志物都会运行良好，不需要改变管理方案；风险极高的患者亦是同理，可以不经测试直接进入治疗阶段。真正需要注意的是中等风险的患者，这是需要根据测试结果重新分类到高风险或者低风险群组的患者。

四、新兴生物标志物是否会增加心血管疾病风险评估的价值

       讨论新兴生物标志物的评估。这里有两个未完成的列表，需要讨论典型的生物标志物例如高敏C反应蛋白（hsCRP）、纤维蛋白原、NT-proBNP、肌钙蛋白、同型半胱氨酸、脂蛋白a、白蛋白、髓过氧化物酶（MPO）等，和更多的类似标志物。这些标志物已经罗列了足有两页，但是距列表的最终完成还是任重而道远。新兴标志物变得越来越普遍，许多已经开始应用于亚临床实践，而不仅仅局限于研究使用。比如：冠脉钙化（CAC）、踝肱指数（Ankle Brachial Index）ABI、颈动脉内中膜厚度（Carotid IMT）、心电图
（EKG）。纤维白蛋白之所以成为首选的范例，是因为其具有成为范例的代表性。其易于展示新兴生物标志物在糖尿病方面的预测能力，同样的也可用于展示心血管风险的预测能力。许多其他的生物标志物显示了其独立预测风险的能力。但是在当前存在的顶尖预测风险评分系统如FRS和UKPDS中显示其进行区分的能力或者对病人进行再分类的能力，则表现得未必如其预测风险时那样良好。

       Fibrinogen可能能够促进动脉粥样硬化，增强血小板凝集，形成血栓，和加剧炎症。在一些研究中，其与心血管风险独立相关。

       然而，观察其为FRS调整过的性能和预测风险的能力后，就会用其调整更多的标志物。在这里可以看到风险比。当仅对年龄进行调整时，约为1.2。对于1.09，可以清楚地看到置信区间很狭小，但是在统计上仍具有重要作用。但是观察重新分类，观察中等风险患者，基于Fibrinogen值，实际上被再分类到高风险或者低风险组的患者数量，可以观察小字体部分。P值变得毫无意义。

       这项在普通人群中进行的试验显示：当编辑生物标志物或模型时，Framingham在普通人群中而不是仅仅在糖尿病患者人群中会遇到问题产生大量附加值。尤其在区分或模型统计的时候。可以看到死亡案例和预后案例，主要的心血管疾病预后案例。每一个在受试者工作曲线下的面积大都非常相似，尽管经过调整，大多数生物标志物，不仅仅是1个或2个，仍然不可能精准预测。但是这里有：高敏C反应蛋白（hsCRP）、 N端前利尿钠肽、凝乳酶、纤维蛋白原、D-二聚体、纤溶酶原激活物1型抑制剂和同型半胱氨酸和尿白蛋白肌酸酐率。尽管对全部都做了编辑，但是还是很少能得到更好的结果，不得已只能依靠Framingham。

       当观察个体标志物，尤其是C统计和NRI时，经过测试后，有多少患者进行重新分类了呢。单独观察冠心病，可以看到在统计上的改变。尽管一些P值在C统计上意义不大，但是需要注意的是，尽管C统计上变化不大，但在C统计的P值取值上会产生影响。这里能实际上看到C统计的改变使大多数的P值变得不重要，一些P值的意义也不大。在观察NRI时，在对个体标志物进行编辑后，只有非常少的风险进行了再分类。不能根据中等风险患者的高风险或者低风险的表象，未经深入研究就草率地对其进行再分类。

       回到传统的风险因素，当观察患有糖尿病的患者，即使是那些不是从普通人群转化而来的患者，情况是相同的。基础模型的C统计值为0.64，添加生物标志物以后，仍为0.64，但在添加额外新兴标志物后，状态有所改观，C统计值由0.64上升到0.68。这个特殊的模型或者研究并非侧重于CAC，而是侧重额外添加的东西。即使是新兴的标志物，在C统计值上的改变也不大。

五、影像学是否会增加心血管疾病风险评估的价值

       如果新兴标识物的效果不佳，那么会不会有其他的测试能够在2型糖尿病患者的风险预测上获得良好的效果呢？作者认为CAC指数是一种直接而有效的方法。图5左侧为正常没有钙化的冠脉影像，血管截面图没有动脉粥样硬化。

图6来自另一个患者，该患者患有冠脉钙化、具有很多动脉粥样硬化斑块的患者影像，动脉粥样硬化斑块在血管壁内堆积

       考虑这四个步骤：概念验证，在产生或者不产生预后的机理上，新兴标志物等级是否有异；前瞻性确认，增量值和临床效用，这些能否实际适用于CAC，证明CAC与新兴生物标志物不完全相同，不会增加太多的增量值。

       根据第一步，能够很清楚地显示，如果患者有很高的CAC评分，那么其就有更高的罹患心血管疾病的风险。这在无糖尿病病史的患者中得到了验证，在有糖尿病病史的患者中更显得尤为准确。这项研究在整个患者人群的风险预测方面取得了良好效果，在有糖尿病病史的患者中尤为有效。更加重要的是，其不仅能鉴别出高风险患者，还能鉴别低风险患者。低风险患者可能不需要治疗，因为其风险确实很低。

       相同的精确CAC研究也显示，如果CAC 评分为0，即使患有2型糖尿病，患者也是没有风险的。在至少5年的时间内，患者的风险为0。基本上这样的患者不需要积极的治疗方案。就治疗方案来说，由于患者的风险极低，有糖尿病病史和无糖尿病病史的患者的治疗的方案并无差别。所以有必要展示两种极端现象。

       如果观察CAC是如何在除Framingham风险评分之外进行风险预测的，其他的像高敏C反应蛋白，臂踝指数，brachial flow mediated dilation, 和c颈动脉内膜中层厚度，可以看到非常重要的操作，当添加CAC评分到传统风险因像Framingham和Framingham Plus，以及其他的像刚才提到的高敏C反应蛋白。这是导致普遍地产生附带CAD和附带的心血管疾病的原因。这里的普遍指的是普通人群而非仅仅糖尿病患者。这是受试者工作曲线下方区域内的重要改进，可以在任何可添加的地方添加额外新兴生物标志物。

       这在糖尿病患者中证明有效。这是Anand 在2006年发表在欧洲心脏杂志上的重要研究。研究显示UKPD在添加了CAC指数后，在预测2型糖尿病患者的风险时优于Framingham。这是巨大的进步。在ROC以下区域的C值统计亦是巨大进步。Framingham的C值统计从0.60，UKPDS在添加CAC指数后从0.74上升到0.92。其不仅仅是单独进行预测而且根据区分明确添加增量值。

       选择这项研究的部分原因大概是因为该研究可以根据传统的风险因素，处置中等风险患者。执行CAC筛选，将超过50%的中等患者正确地净重新分类到高风险或低风险群组。根据这项研究，根据CAC指数，对52%的患者进行了重新分类。这意味着许多其实是高风险或者低风险患者的中等风险患者会被明确地指认出来。这是在重新分类工作上的巨大进步，具有巨大的临床意义。

       要讨论的最后一个问题是最先的4步和最后的4步。要注意的是预后的改变。这是许多诊断方法如CAC指数不能解决的问题。但是仍有证据证明如果对患者进行测试，患者的习惯和医师行为会改变。这来自一项发表在JACC上的研究。该研究随机指定了患者，并不仅仅是糖尿病患者，而是一些无CAD的患者。这些患者的年龄段为中年到老年，对他们进行随机的无CAC指数的临床评估，问卷调查，风险因素咨询，以及有CAC指数的相应活动。之后观察其影响患者和医师行为的改变，得到关于血压等方面的数据。

       一些CAC指数反常的数百人为高风险群组。这在脂质领域是重大的进步，在血压领域也是重大的进步。更多的患者处于运动中，更多的患者仅用脂质疗法研究，或者血压及ASA疗法的依从性也略好一点。可以明显地观察到其至少会影响医师行为，在治疗的某些方面也会影响到患者行为，但至少会影响运动的依从性。

       有些人仍认为CAC评分是一项昂贵的测试。这项测试过去可能很昂贵但今后不会。花费大约50美元就可以进行CAC指数测试，只是医疗保险并未涵盖这项费用。但是患者自己承担这项费用也并不昂贵，大多数患者承担得起。由于这项测试的测试程序花费很低，而且现在通过这项测试可以对患者进行正确地重新分类，以使其获得更加适当的诊断和治疗。重新分到低风险群组的患者，可以不对其进行非常积极的治疗，而分到高风险群组的患者则可以立即得到适当地诊断和治疗或者重复该程序进行深入研究。患者至少可以节省一些诊断程序的花费和药物成本。

       一些来自Budoff的额外数据显示影响糖尿病患者阿司匹林的使用，饮食改变以及运动增加（见图8），以及他汀类药物和血液疗法的药方。

       因此，唯一的随机比对临床试验是如果进行基于CAC指数，了解心血管疾病的发病率。对阳性评分的患者进行阿托伐他汀治疗。圣弗朗西斯随机比对临床试验使用安慰剂。不幸的是试验是在小范围进行的，受试患者人数低于1000人或接近1000人，患者人数太少无法找到C统计值有用的预后差别以及代表性的P值。用CAC指数尝试寻找更好的预后，用他汀类药物进行治疗，在患者的子分组内，对阳性结果数据进行二次分析，将其作为参考结果，至少可以证明在使用阿托伐他汀和安慰剂的CAC指数大于400的患者群组内预后结果有了很大的改善。

六、总 结

       很明显：2型糖尿病是导致CVD的主要风险因素。然而，糖尿病的概念是患有2型糖尿病患者人群风险谱系。有些人风险较低，有些为中等，还有一些风险较高。CVD风险预测至关重要，但不幸的是现有传统风险工具在CVD风险预测中并不能总是有效。新兴生物标志物和风险有关，但似乎不能提供大量实质性的额外值，不能及时诊断糖尿病患者的心血管疾病风险。

       作者认为对2型糖尿病患者而言，CAC是有效的风险标志物，能为区分和重新分类提供增量值，可能会改变医师和患者行为。实际上，几年以前，CAC就由美国心脏学会推荐用于糖尿病患者的赛选。推荐级别2A。对于那些无症状以及超过40岁的患者，通常将其视为中等风险级别，推荐作为区分患者人群的指南。对预后的影响以及花费的有效性尚未做出明确界定。尽管结果受到影响，但是CAC毕竟优于先前的风险评估工具，因此在2型糖尿病患者人群中妥善使用是合理的。

摘自定向点金《临床实验室》杂志2014年第七期